Onglyza cukorbetegség kezelésére

Márkanév: Onglyza
Általános név: szaxagliptin

Adagolási forma: tabletta, filmbevonatú

Tartalom:

Javallatok és felhasználás
Adagolás és adminisztráció
Adagolási formák és erősségek
Ellenjavallatok
Figyelmeztetések és óvintézkedések
Mellékhatások
Gyógyszerkölcsönhatások
Használat meghatározott populációkban
túladagolás
Leírás
Gyógyszertan
Nem klinikai toxikológia
Klinikai vizsgálatok
Hogyan szállították

Az Onglyza-beteg adatai (egyszerűen angolul)

Javallatok és felhasználás

Monoterápia és kombinált terápia

Az Onglyza étrend és testmozgás kiegészítéseként javasolt, hogy javítsa a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek glikémiás kontrollját. [Lát Klinikai vizsgálatok].

Fontos felhasználási korlátozások

Az Onglyzát nem szabad alkalmazni 1. típusú diabetes mellitus vagy diabéteszes ketoacidózis kezelésére, mivel ebben az esetben nem lenne hatékony.

Az Onglyzát inzulinnal kombinációban nem vizsgálták.

felső

Adagolás és adminisztráció

Ajánlott adagolás

Az Onglyza ajánlott adagja napi egyszeri 2,5 mg vagy 5 mg, étkezéstől függetlenül.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl]> 50 ml / perc) az Onglyza adagjának módosítása nem javasolt.

Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az Onglyza napi adagja 2,5 mg, vagy végstádiumú vesebetegséggel (ESRD), amely hemodialízist igényel (kreatinin-clearance [CrCl] - 50 ml / perc). Az Onglyzát hemodialízist követően kell beadni. Az Onglyzát nem vizsgálták peritoneális dialízis alatt álló betegekben.

Mivel az Onglyza dózisát a veseműködés függvényében 2,5 mg-ra kell korlátozni, az Onglyza kezelés megkezdése előtt és azt követően időszakosan javasolt a veseműködés értékelése. A vesefunkciót a szérum kreatinin alapján lehet becsülni a Cockcroft-Gault formula vagy az étrend módosítása a vesebetegség formula alapján. [Lát Klinikai farmakológia, Farmakokinetika.]

---

---

Erős CYP3A4 / 5 gátlók

Az Onglyza adagja naponta egyszer 2,5 mg, amikor erős citokróm P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) gátlókkal (pl. ketokonazol, atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir és telitromicin). [Lát Gyógyszerkölcsönhatások, CYP3A4 / 5 enzimek és gátlók Klinikai farmakológia, Farmakokinetika.]

felső

Adagolási formák és erősségek

• Az Onglyza (szaxagliptin) 5 mg-os tabletta rózsaszínű, bikonvex, kerek, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "5", a hátoldalán pedig "4215", kék tintával.
• Az Onglyza (szaxagliptin) 2,5 mg-os tabletta halványsárgától halványsárgáig bikonvex, kerek, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "2,5", a hátoldalán pedig "4214", kék tintával.

felső

Ellenjavallatok

Egyik sem.

felső

Figyelmeztetések és óvintézkedések

Használat olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy hipoglikémiát okoznak

Az inzulin szekretagógok, például a szulfonilkarbamidok hypoglykaemiát okoznak. Ezért alacsonyabb dózisra lehet szükség az inzulin szekretagógként az hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében, ha az Onglyza-val kombinálják. [Lát Mellékhatások, Klinikai vizsgálati tapasztalatok.]

Makrovaszkuláris eredmények

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat, amelyek meggyőző bizonyítékot szolgáltatnának az Onglyza vagy bármely más antidiabetikus gyógyszer makrovaszkuláris kockázatának csökkentésére.

felső

Mellékhatások

Klinikai vizsgálatok tapasztalata

Mivel a klinikai vizsgálatokat nagyon változó körülmények között végzik, az a A drogot nem lehet közvetlenül összehasonlítani egy másik gyógyszer klinikai vizsgálatában szereplő arányokkal, és nem tükrözhetik a gyakorlat.

Monoterápia és kiegészítő kombinációs terápia

Két, 24 hetes placebo-kontrollos monoterápiás vizsgálatban a betegeket napi 2,5 mg Onglyza-val, napi 5 mg Onglyza-val és placeboval kezelték. Három 24 hetes, placebo-kontrollos, kiegészítő kombinációs terápiás vizsgálatot is elvégeztek: egyet metforminnal, egyet tiazolidindionnal (pioglitazon vagy rosiglitazon) és egyet gliceriddel. Ebben a három vizsgálatban a betegeket véletlenszerűen osztották be napi 2,5 mg Onglyza, napi 5 mg Onglyza vagy placebó kiegészítő kezelésére. A 10 mg szaxagliptin kezelő karját bevontuk az egyik monoterápiás vizsgálatba és a metforminnal végzett kiegészítő kombinációs vizsgálatba.

A két monoterápiás vizsgálat, a metformin-kiegészítés és a tiazolidindion (TZD) vizsgálatának 24 hetes adatainak előre meghatározott, együttes elemzésében (a glikémiás megmentéstől függetlenül), és a glüburid vizsgálat kiegészítéseként a nemkívánatos események általános előfordulása a 2,5 mg Onglyza-val és 5 mg Onglyza-val kezelt betegekben hasonló volt a placebóhoz (72,0% és 72,2%, szemben 70,6%, illetőleg). A kezelés abbahagyása nemkívánatos események miatt a betegek 2,2% -án, 3,3% -ánál és 1,8% -ánál fordult elő Onglyza 2,5 mg, 5 mg Onglyza és placebo kezelés. A leggyakoribb mellékhatások (legalább 2, 2,5 mg Onglyza-val kezelt betegnél vagy legalább 2 Onglyza-val kezelt betegnél jelentek meg) 5 mg) a kezelés idő előtti leállításával járó lymphopenia (0,1% és 0,5%, szemben 0% -kal), kiütés (0,2% és 0,3% és 0,3%), a vér kreatininszintje emelkedett (0,3% és 0%, szemben 0% -kal), és a vér kreatinin-foszfokinázszintje növekedett (0,1% és 0,2% szemben) 0%). Ebben az összesített elemzésben szereplő mellékhatások (függetlenül a vizsgáló okozati összefüggésének értékelésétől) a Az 5 mg Onglyza-val kezelt betegek 5% -a, és a placebóval kezelt betegeknél gyakoribb, Asztal 1.

1. táblázat: Mellékhatások (függetlenül a vizsgáló ok-okozati összefüggéstől) a placebo-kontrollos vizsgálatokban * 5 mg Onglyza-val kezelt betegek 5% -ánál számoltak be, és gyakoribb, mint a Placebo

A betegek száma (%)
Onglyza 5 mg N = 882	Placebo N = 799
* Az 5 placebo-kontrollos vizsgálat két monoterápiás vizsgálatot és egy kiegészítő kombinációs terápiás vizsgálatot foglal magában a következők mindegyikével: metformin, tiazolidinedion vagy glyburide. A táblázat a 24 hetes adatokat mutatja, függetlenül a glikémiás megmentéstől.
Felső légúti fertőzés	68 (7.7)	61 (7.6)
Húgyúti fertőzés	60 (6.8)	49 (6.1)
Fejfájás	57 (6.5)	47 (5.9)

A 2,5 mg-os Onglyza-val kezelt betegekben a fejfájás (6,5%) volt az egyetlen mellékhatás, â ¥ 5% -kal, és gyakoribb, mint a placebóval kezelt betegeknél.

Ebben az együttes elemzésben a mellékhatások, amelyeket a placebóval összehasonlítva 2,5 mg Onglyza-val vagy 5 mg Onglyza-val kezelt betegek â%% 2% -ánál és â ‰% 1% -kal gyakrabban jelentettek, tartalmaztak: szinuszgyulladás (2,9% és 2,6%, szemben 1,6% -kal), hasi fájdalom (2,4% és 1,7% versus 0,5%), gastroenteritis (1,9% és 2,3% versus 0,9%) és hányás (2,2% és 2,3%, szemben 1,3%). ).

A TZD-vizsgálat kiegészítéseként a perifériás ödéma előfordulási gyakorisága magasabb volt az 5 mg Onglyza-hoz képest, mint a placebóhoz képest (8,1% és 4,3%). A perifériás ödéma előfordulása 2,5 mg Onglyza esetén 3,1% volt. A perifériás ödéma bejelentett egyik mellékhatása sem eredményezte a gyógyszer abbahagyását. A perifériás ödéma aránya a 2,5 mg Onglyza és az 5 mg Onglyza esetén a placebóval szemben 3,6% és 2% volt, szemben a monoterápiában alkalmazott 3% -kal, 2,1% és 2,1%, szemben a metformin kiegészítõ kezeléseként kapott 2,2% -kal, illetve 2,4% és 1,2% -kal szemben a 2,2% -kal szemben, kiegészítve a metformin kezelést gliburidot.

A törések előfordulási gyakorisága 1,0 és 0,6 per 100 betegév Onglyza (2,5 mg, 5 mg és 10 mg együttes elemzése) és a placebo esetében. A törések előfordulási gyakorisága az Onglyzát kapó betegek körében nem növekedett az idő múlásával. Az ok-okozati összefüggést nem igazolták, és a nem-klinikai vizsgálatok nem mutatták ki a szaxagliptin káros hatásait a csontra.

A klinikai programban az idiopátiás thrombocytopenikus purpura diagnosztizálásával összhangban lévő trombocitopénia eseményt figyelték meg. Az esemény kapcsolata Onglyzával nem ismert.

Metforminnal együtt alkalmazott Onglyza-val járó mellékhatások nem kezelt, 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél

A 2. táblázat a bejelentett mellékhatásokat mutatja (függetlenül a vizsgáló okozati összefüggésének értékelésétől) a betegek ~ 5% -ánál részt vesz egy további 24 hetes, aktívan ellenőrzött vizsgálatban az egyidejűleg kezelt Onglyza és a metformin kezelésében még nem kezelt kezelésben betegek.

2. táblázat: Kezdeti kezelés az Onglyza és a Metformin kombinációjával még nem kezelt betegekben: Jelentett mellékhatások (függetlenül a vizsgáló értékelésétől) okozati összefüggés) az Onglyza 5 mg plusz metformin kombinációs terápiával kezelt betegek 5% -án (és gyakrabban, mint a metforminnal kezelt betegeknél) Egyedül)

A betegek száma (%)
Onglyza 5 mg + metformin * N = 320	metformin * N = 328
* A metformint napi 500 mg kezdő adaggal kezdték, és napi maximum 2000 mg-ig titrálták.
Fejfájás	24 (7.5)	17 (5.2)
nasopharyngitis	22 (6.9)	13 (4.0)

A hipoglikémia

A hypoglykaemia mellékhatásai a hypoglykaemia összes bejelentésén alapultak; egyidejű glükózmérés nem volt szükséges. A glyburide kiegészítésével végzett vizsgálatban a bejelentett hypoglykaemia általános gyakorisága magasabb volt a 2,5 mg Onglyza és az 5 mg Onglyza esetében (13,3% és 14,6%), szemben a placebóval (10,1%). A megerősített hypoglykaemia előfordulása ebben a tanulmányban, amelyet hipoglikémia tüneteiként definiáltak, amelyeket a az ujjbeteg ≥ 50 mg / dL glükózértéke 2,4% és 0,8% volt a 2,5 mg Onglyza és az 5 mg Onglyza és 0,7% a placebo. A bejelentett hypoglykaemia gyakorisága a 2,5 mg Onglyza és az 5 mg Onglyza esetén, szemben a placebóval monoterápiában, 4,0% és 5,6% volt. A metformin kiegészítő kezeléseként 4,1%, 7,8% és 5,8%, szemben 5% -kal, illetve 4,1% és 2,7%, szemben a 3,8% -kal kiegészített terápiában. TZD. A bejelentett hypoglykaemia előfordulása 3,4% volt a korábban nem kezelt betegeknél 5 mg Onglyza-t és metforminot kapó betegekben, és 4,0% azoknál a betegeknél, akiknek csak metformin volt a kezelése.

Túlérzékenységi reakciók

Túlérzékenységgel összefüggő események, mint például csalánkiütés és arcödéma az öt vizsgálatból összeállított elemzésben, a 24. hétig a betegek 1,5% -ában, 1,5% -ában és 0,4% -ában számoltak be, akik 2,5 mg Onglyzát, 5 mg Onglyzát és placebót kaptak, illetőleg. Az Onglyza-val kezelt betegeknél ezen események egyike sem igényelte kórházi ápolást, vagy a vizsgálati személyek szerint életveszélyesek. Ebben az egyesített analízisben egy szaxagliptin-kezeléssel kezelt beteget az általános csalánkiütés és az arcödéma miatt abbahagyták.

Életjelek

Az Onglyza-val kezelt betegekben nem figyelték meg az életvitel klinikailag jelentős változását.

Laboratóriumi tesztek

Abszolút limfocita szám

Az Onglyza alkalmazásával dózisfüggő abszolút limfocita-szám csökkenést tapasztaltak. A kiindulási értékhez viszonyítva az átlagos abszolút limfociták száma körülbelül 2200 sejt / mikroliter, az átlagos csökkenése körülbelül 100 és 120 sejt / mikroliter Öt, placebo-kontrollos klinikai klinikai elemzés 24 héten belül az 5 mg és 10 mg Onglyza-t a placebóhoz viszonyítva tanulmányok. Hasonló hatásokat figyeltünk meg, amikor az 5 mg Onglyza-t kezdeti metformin-kombinációval adták be, csak önmagában a metforminval összehasonlítva. A 2,5 mg Onglyza-csoportban nem volt különbség a placebohoz viszonyítva. Azon betegek aránya, akiknél a limfocita-szám â% ¤ 750 sejt / mikroliter volt, 0,5%, 1,5%, 1,4% és 0,4% volt a 2,5 mg szaxagliptin, 5 mg, 10 mg és a placebo csoportban. A betegek többségében az Onglyza-val való ismételt expozícióval nem figyelték meg a visszatérést, bár néhány betegnél a visszatéréskor az ismétlődő csökkenés az Onglyza-kezelés abbahagyását eredményezte. A limfociták számának csökkenése nem volt összefüggésben a klinikailag releváns mellékhatásokkal.

A limfocita szám e placebóhoz viszonyított csökkenésének klinikai jelentősége nem ismert. Ha klinikailag indokolt, például szokatlan vagy elhúzódó fertőzés esetén, meg kell mérni a limfocita számot. Az Onglyza limfocita számra gyakorolt ​​hatása a limfocita rendellenességekkel (például humán immundeficiencia vírus) szenvedő betegek esetében ismeretlen.

A vérlemezkék

Az Onglyza nem mutatott klinikailag jelentős vagy következetes hatást a vérlemezkeszámra a hat, kettős vak, kontrollos klinikai biztonságossági és hatékonysági vizsgálatban.

felső

Gyógyszerkölcsönhatások

CYP3A4 / 5 enzimek indukálói

A Rifampin szignifikánsan csökkentette a szaxagliptin expozíciót, aktív metabolitjának, az 5-hidroxi-szaxagliptinnek az időkoncentráció-görbe (AUC) alatti területe nem változott. A rifampin nem befolyásolta a plazma dipeptidil-peptidáz-4 (DPP4) aktivitás gátlását egy 24 órás dózisban. Ezért az Onglyza dózisának módosítása nem javasolt. [Lát Klinikai farmakológia, Farmakokinetika.]

A CYP3A4 / 5 enzimek gátlói

A CYP3A4 / 5 mérsékelt gátlói

A diltiazem fokozta a szaxagliptin expozícióját. Hasonló mértékű plazmakoncentráció-emelkedés várható más mérsékelt CYP3A4 / 5 jelenlétében inhibitorok (például amprenavir, aprepitant, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, grapefruit juice és verapamil); azonban az Onglyza adagjának módosítása nem javasolt. [Lát Klinikai farmakológia, Farmakokinetika.]

A CYP3A4 / 5 erős gátlói

A ketokonazol szignifikánsan növelte a szaxagliptin expozíciót. Hasonló szignifikáns emelkedést vár a szaxagliptin plazmakoncentrációjában más erős CYP3A4 / 5 gátlókkal (például atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir és telitromicin). Az Onglyza dózisát 2,5 mg-ra kell korlátozni, ha erős CYP3A4 / 5 inhibitorral együtt adják be. [Lát Adagolás és adminisztráció, Erős CYP3A4 / 5 inhibitorok és Klinikai farmakológia, Farmakokinetika.]

felső

Használat meghatározott populációkban

Terhesség

B terhességi kategória

Terhes nőkön nincs megfelelő és jól ellenőrzött vizsgálat. Mivel az állatokon végzett szaporodási vizsgálatok nem mindig előrejelzik az emberi választ, ezért az Onglyzát, más antidiabetikumokhoz hasonlóan, csak akkor szabad alkalmazni terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges.

A szaxagliptin nem volt teratogén egyetlen vizsgált adagnál sem, amikor terhes patkányoknak és nyulaknak adták be őket az organogenezis időszakában. A medence hiányos csontosodása, a fejlődés késleltetésének egyik formája, patkányokban, 240 mg / kg vagy kb. 1503 dózisban fordult elő. a szaxagliptin és az aktív metabolit expozíciójának 66-szorosa az emberi expozíciónak, az 5-ös maximális ajánlott dózisnak (MRHD) mg. Az anyai toxicitást és a magzati testtömeg csökkenését a szaxagliptin és az aktív metabolit MRCRHD-jének 7986-as és 328-szorosánál megfigyelték az emberi expozíciónál. A nyulakban a csontozat kisebb eltérései az anyára toxikus 200 mg / kg dózisnál fordultak elő, vagyis az MRHD körülbelül 1432 és 992-szerese. Patkányoknak metforminnal kombinálva adva a szaxagliptin nem volt teratogén vagy embrionális, a szaxagliptin MRHD 21-szerese expozíció esetén. A metformin és a szaxagliptin magasabb adagjának (a szaxagliptin MRHD 109-szerese) kombinációjának beadásával craniorachischisis (egy ritka idegcső-hiba, melyet a koponya és a gerincoszlop hiányos bezárása jellemez) két magzatban egyetlen gát. A metformin expozíciók mindegyik kombinációban a napi 2000 mg-os humán expozíció négyszeresét tették ki.

A nőstény patkányoknak a 6. terhesség napjától a 20. szoptatás napjáig beadott szaxagliptin csökkentette a testsúlyt hím és nőstény utódok csak anyai szempontból mérgező dózisokban (a szaxagliptin és annak aktív metabolitja expozícióinak száma 1629 és 53-szorosa a MRHD). Patkányok utódjain nem figyelték meg funkcionális vagy magatartási toxicitást azoknak a patkányoknak, akiknek bármilyen dózisban szaxagliptin-t adtak be.

A szaxagliptin a vemhes patkányoknak történő adagolást követően átjut a placentán a magzatba.

Szoptató anyák

A szaxagliptin a szoptató patkányok tejébe körülbelül 1: 1 arányban választódik ki a plazmakoncentráció mellett. Nem ismert, hogy a szaxagliptin kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, ezért óvatosan kell eljárni, amikor az Onglyzát szoptató nőnek adják be.

Gyermekgyógyászati ​​alkalmazás

Az Onglyza biztonságosságát és hatékonyságát gyermekkori betegekben nem igazolták.

Geriatric használat

Az Onglyza hat, kettős vak, kontrollos klinikai biztonságossági és hatékonysági vizsgálatában a 4148 randomizált beteg 634 éves korában (15,3%) 65 éves vagy annál idősebb, 59 (1,4%) betegében 75 éves vagy annál idősebbek voltak. A biztonságban és a hatékonyságban általános különbségeket nem figyeltek meg a 65 éves és a fiatalabb betegek között. Noha ez a klinikai tapasztalat nem tárt fel különbséget az idős és fiatalabb betegek közötti reakcióban, egyes idős személyek nagyobb érzékenysége nem zárható ki.

A szaxagliptin és aktív metabolitja részben a vesében eliminálódik. Mivel az idős betegek esetében nagyobb valószínűséggel csökkent a vesefunkció, az időskorúak vesefunkciója alapján óvatosan kell választani az adagot. [Lát Adagolás és adminisztráció, Vesekárosodásban szenvedő betegek és Klinikai farmakológia, Farmakokinetika.]

felső

túladagolás

Kontrollált klinikai vizsgálatban, naponta egyszer, szájon át beadott Onglyza-val egészséges alanyokon, napi 400 mg-ig terjedő dózisban, 2 héten keresztül (Az MRHD 80-szorosa) nem voltak dózisfüggő klinikai mellékhatások, és nem volt klinikailag jelentős hatás a QTc-intervallumra vagy a szívre mérték.

Túladagolás esetén a szupportív kezelést meg kell kezdeni a beteg klinikai státusának megfelelően. A szaxagliptin és aktív metabolitja hemodialízissel kerül eltávolításra (az adag 23% -a 4 óra alatt).

felső

Leírás

A szaxagliptin a DPP4 enzim orálisan aktív inhibitora.

A szaxagliptin-monohidrátot kémiailag (1S, 3S, 5S) -2 - [(2S) -2-amino-2- (3-hidroxi -triciklo-ciklo) -ként írják le [3.3.1.1^3,7] dec-1-il) acetil] -2-azabiciklo [3.1.0] hexán-3-karbonitril, monohidrát vagy (1S, 3S, 5S) - 2 - [(2S) - 2 - Amino-2 - (3-hidroxi-adamantan-1-il) acetil] -2-azabiciklo [3.1.0] hexán-3-karbonitril hidrát. Az empirikus képlet C₁₈H₂₅N₃O₂H₂O és a molekulatömeg 333,43. A szerkezeti képlet:

A szaxagliptin-monohidrát fehér vagy halványsárga vagy halványbarna, nem higroszkópos, kristályos por. Kevésbé oldódik vízben 24 ° C ± 3 ° C-on, enyhén oldódik etil-acetátban, és metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, acetonitrilben, acetonban és polietilénglikolban 400 (PEG 400) oldódik.

Az orális alkalmazásra szánt Onglyza filmtabletta 2,79 mg (vízmentes) szaxagliptin-hidrokloridot tartalmaz, amely megfelel 2,5 mg szaxagliptinnek vagy 5,58 mg szaxagliptinnek. hidroklorid (vízmentes), amely 5 mg szaxagliptinnek felel meg, és az alábbi inaktív összetevőkkel: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium és magnézium-sztearát. Ezenkívül a filmbevonat a következő inaktív összetevőket tartalmazza: polivinil-alkohol, polietilénglikol, titán-dioxid, talkum és vas-oxidok.

felső

Klinikai farmakológia

A cselekvés mechanizmusa

Az inkretin hormonok, mint például a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) és glükózfüggő, fokozott koncentrációja Az inzulinropikus polipeptid (GIP) a vékonybélből a véráramba engedik a váladékra adott válaszként ételek. Ezek a hormonok inzulin felszabadulást okoznak a hasnyálmirigy béta sejtjeiben glükózfüggő módon, de a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP4) enzim néhány perc alatt inaktiválja. A GLP-1 csökkenti a hasnyálmirigy alfa-sejtekből származó glükagonszekréciót, csökkentve a máj glükóztermelését. 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegekben a GLP-1 koncentrációja csökken, de a GLP-1-re adott inzulinválasz megmarad. A szaxagliptin egy versenyképes DPP4-gátló, amely lassítja az inkretin hormonok inaktivációját, ezáltal fokozza a véráramot koncentrációk és az éhomi és étkezés utáni glükózkoncentrációk csökkentése glükózfüggő módon 2-es típusú cukorbetegek esetén mellitus.

Gyógyszerhatástani

2. típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél az Onglyza beadása 24 órán keresztül gátolja a DPP4 enzimaktivitást. Orális glükózterhelés vagy étkezés után ez a DPP4-gátlás keringő aktív hatóanyagszintjének 2-3-szorosát eredményezi A GLP-1 és a GIP, csökkent glükagonkoncentráció és fokozott glükózfüggő inzulinszekréció a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből. Az inzulinszint emelkedése és a glükagon csökkenése az alacsonyabb éhomi glükózkoncentrációkhoz és a glükózkiürülés csökkenéséhez társult orális glükózterhelés vagy étkezés után.

Szív-elektrofiziológia

Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, négyirányú kereszteződéses, aktív összehasonlító vizsgálatban, amelyben moxifloxacint alkalmaztak 40 egészséges alanyon, Az Onglyzát 40 mg-ig terjedő napi dózisoknál (a MRHD).

farmakokinetikája

A szaxagliptin és aktív metabolitjának, az 5-hidroxi-szaxagliptinnek a farmakokinetikája hasonló volt egészséges egyénekben és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A C_max A szaxagliptin és aktív metabolitjának AUC és AUC értéke arányosan nőtt a 2,5–400 mg dózistartományban. Egészséges egyéneknek 5 mg egyszeri orális adag után a szaxagliptin és aktív metabolitjának átlagos plazma AUC értéke 78 ng / h / ml és 214 ng / h / ml volt. A megfelelő plazma C_max Az értékek 24 ng / ml és 47 ng / ml voltak. Az AUC és C átlagos variabilitása (CV%)_max mind a szaxagliptin, mind annak aktív metabolitja kevesebb, mint 25% volt.

Napi egyszeri ismételt adagolás mellett, bármilyen dózisszint mellett, sem a szaxagliptin, sem annak aktív metabolitjának felhalmozódása nem volt megfigyelhető. A szaxagliptin és aktív metabolitjának clearance-ében dózis- és időfüggést nem figyeltünk meg a szaxagliptin napi egyszeri 14 napos adagolásakor, a napi egyszeri adag 2,5 és 400 mg közötti adagolásakor.

Abszorpció

A maximális koncentrációig eltelt idő mediánja (T_max) a napi egyszeri 5 mg-os adagot követően 2 óra volt a szaxagliptin és 4 óra az aktív metabolitjának. A magas zsírtartalmú étkezés beadása a T-szint növekedését eredményezte_max A szaxagliptin mennyisége körülbelül 20 perc alatt az éhgyomri körülményekhez viszonyítva. Étkezéskor 27% -kal növekedett a szaxagliptin AUC az éhgyomri állapothoz képest. Az Onglyza bevehető étkezés közben vagy anélkül.

terjesztés

A szaxagliptin és aktív metabolitja in vitro fehérjekötődése az emberi szérumban elhanyagolható. Ezért nem várható, hogy a vérfehérje-szint változásai különböző betegségállapotokban (például vese- vagy májkárosodás) megváltoztassák a szaxagliptin disztribúcióját.

Anyagcsere

A szaxagliptin metabolizmusát elsősorban a citokróm P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) közvetíti. A szaxagliptin fő metabolitja szintén a DPP4-gátló, amely fele olyan hatásos, mint a szaxagliptin. Ezért az erős CYP3A4 / 5 inhibitorok és induktorok megváltoztatják a szaxagliptin és aktív metabolitjának farmakokinetikáját. [Lát Gyógyszerkölcsönhatások.]

Kiválasztás

A szaxagliptin a vesén és a májon keresztül is eliminálódik. Egyszeri 50 mg - os adag bevétele után ¹⁴A C-szaxagliptin, az adag 24% -a, 36% -a és 75% -a ürül a vizelettel szaxagliptin, annak aktív metabolitja és az összes radioaktivitás formájában. A szaxagliptin átlagos renális clearance-e (~ 230 ml / perc) meghaladta az átlagos becsült glomeruláris szűrési sebességet (~ 120 ml / perc), ami arra utal, hogy aktív a vesén keresztül történő kiválasztás. A beadott radioaktivitás összesen 22% -át nyerték ki széklettel, ami az epeben kiválasztott szaxagliptin dózisának és / vagy a felszívódás nélküli gyógyszernek a gyomor-bélrendszerből való hányada. Egységes, 5 mg Onglyza orális adagot követően egészséges alanyoknál az átlagos plazma terminális felezési idő (t_1/2) a szaxagliptin és aktív metabolitjának 2,5, illetve 3,1 óra volt.

Konkrét populációk

Vesekárosodás

Egyszemélyes, nyílt vizsgálatot végeztek a szaxagliptin (10 mg adag) farmakokinetikájának értékelésére különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek (csoportonként N = 8), a normál vesebetegekkel összehasonlítva funkció. A vizsgálatban vesekárosodásban szenvedő betegek vették részt, akiknek kreatinin-clearance alapján enyhe (> 50 - â ¤ 80) ml / perc), közepes (30-tól â ¤ 50 ml / perc-ig) és súlyos (<30 ml / perc), valamint a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknek hemodialízis. A kreatinin-clearance-t a szérum kreatininből a Cockcroft-Gault képlet alapján becsülték meg:

CrCl = [140 éves életkor (év)] súly (kg) {0,85 nők esetében}

[72 Ã szérum kreatinin (mg / dL)]

A vesekárosodás mértéke nem befolyásolta a C-et_max szaxagliptin vagy aktív metabolitja. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekben a szaxagliptin és aktív metabolitjának AUC értéke 20% -kal, illetve 70% -kal volt magasabb, mint a normál veseműködésű betegek AUC értéke. Mivel ennek a nagyságrendnek a növekedését nem tekintik klinikai szempontból relevánsnak, enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem javasolt. Mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szaxagliptin és aktív AUC értékei A metabolitok 2,1-szeresre és 4,5-szer magasabbak voltak, mint a normál vesebetegek AUC-értékei funkció. A szaxagliptin és aktív metabolitjának plazma expozíciójának elérése érdekében, mint a normál vesefunkciójú betegek esetében, az ajánlott adag közepes és súlyos vesekárosodásban, valamint a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetén naponta egyszer 2,5 mg hemodialízis. A szaxagliptin hemodialízissel kerül eltávolításra.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegekben (A, B és C Child-Pugh osztály) az átlag C_max A szaxagliptin AUC-értéke 8% -kal, illetve 77% -kal magasabb volt az egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva, amikor a szaxagliptin egyszeri 10 mg-os adagját beadták. A megfelelő C_max Az aktív metabolit AUC-értéke 59% -kal, illetve 33% -kal alacsonyabb volt az egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva. Ezeket a különbségeket nem tekintik klinikailag jelentősnek. Májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt az adag módosítása.

Testtömeg-index

A testtömeg-index (BMI) alapján nem javasolt az adagolás módosítása, amelyet nem határoztak meg szignifikánsnak koavariációt mutat a szaxagliptin vagy aktív metabolitja látszólagos clearance-é mellett a populáció farmakokinetikájában elemzés.

nem

Nem javasolt az adag módosítása. A férfiak és nők között a szaxagliptin farmakokinetikájában nem volt különbség. A férfiakhoz viszonyítva a nők kb. 25% -kal magasabbak voltak az aktív metabolit expozíciós értékei, mint a férfiak, de ez a különbség valószínűleg nem lesz klinikai jelentőségű. A populáció farmakokinetikai elemzésében a nemet nem azonosították szignifikáns kovariánsként a szaxagliptin és aktív metabolitja látszólagos clearance-e során.

Időskori

Nem javasolt az adag módosítása az életkor alapján. Az idős személyek (65-80 éves) 23% -kal és 59% -kal magasabb geometriai átlaggal rendelkeztek_max A szaxagliptin geometriai átlag AUC értékei, illetve a geometriai átlag, mint a fiatal alanyok (18-40 év). Az aktív metabolit-farmakokinetikában az idős és fiatal személyek közötti különbségek általában tükrözik a szaxagliptin farmakokinetikájában megfigyelt különbségeket. A szaxagliptin és az aktív metabolit farmakokinetikája közötti különbség fiatal és időskorban az alanyok valószínűleg több tényező miatt, beleértve a veseműködés csökkenését és az anyagcserét növekvő életkor. A populáció farmakokinetikai elemzésében az életkor nem volt szignifikáns kovariátor a szaxagliptin és aktív metabolitja látszólagos clearance-e szempontjából

gyermekgyógyászati

A szaxagliptin farmakokinetikáját gyermekkori betegeken nem jellemezték.

Faj és etnikum

A faj alapján nem javasolt az adag módosítása. A populáció farmakokinetikai elemzése összehasonlította a szaxagliptin és aktív farmakokinetikáját A metabolit 309 kaukázusi alanyban, 105 nem kaukázusi alanyban (hat fajból áll) csoportok). A szaxagliptin és aktív metabolitjának farmakokinetikájában nem volt szignifikáns különbség e két populáció között.

Kábítószer-gyógyszer kölcsönhatások

A gyógyszerkölcsönhatások in vitro értékelése

A szaxagliptin metabolizmusát elsősorban a CYP3A4 / 5 közvetíti.

In vitro vizsgálatokban a szaxagliptin és aktív metabolitja nem gátolta a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3A4 szintjét, és nem indukálta a CYP1A2, 2B6, 2C9 vagy 3A4. Ezért nem várható, hogy a szaxagliptin megváltoztatja az ezen enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét. A szaxagliptin egy P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, de nem szignifikáns inhibitora vagy indukálója a P-gp-nek.

A szaxagliptin és aktív metabolitja in vitro fehérjekötődése az emberi szérumban elhanyagolható. Tehát a fehérjékhez való kötődésnek nincs jelentős hatása a szaxagliptin vagy más gyógyszerek farmakokinetikájára.

---

---

A gyógyszerkölcsönhatások in vivo értékelése

A szaxagliptin hatása más gyógyszerekre

Egészséges alanyokban végzett, az alábbiakban ismertetett vizsgálatokban a szaxagliptin nem változtatta meg lényegesen a a metformin, glicurid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, diltiazem vagy ketokonazol farmakokinetikája.

Metformin: 100 mg szaxagliptin és 1000 mg metformin, egy hOCT-2 szubsztrát egyszeri adagolása nem változtatta meg a metformin farmakokinetikáját egészséges alanyokban. Ezért az Onglyza nem gátolja a hOCT-2 által közvetített transzportot.

Glyburide: Egyszeri adag szaxagliptin (10 mg) és glicurid (5 mg), a CYP2C9 szubsztrát együttes alkalmazása növelte a plazma C_max glicerid 16% -kal; a gliburid AUC azonban nem változott. Ezért az Onglyza nem gátolja jelentősen a CYP2C9 által közvetített anyagcserét.

Pioglitazon: A szaxagliptin (10 mg) és a pioglitazon (45 mg), a CYP2C8 szubsztrát napi egyszeri többszöri adagjának együttes alkalmazása megemelte a plazma C_max pioglitazon 14% -kal; a pioglitazon AUC értéke azonban nem változott.

Digoxin: A saxagliptin (10 mg) és a digoxin (0,25 mg), a P-gp szubsztrátum többszöri, napi egyszeri adagjának beadása nem változtatta meg a digoxin farmakokinetikáját. Ezért az Onglyza nem gátolja vagy indukálja a P-gp-közvetített transzportot.

Szimvasztatin: Napi egyszeri egyszeri 10 mg szaxagliptin és 40 mg simvastatin (CYP3A4 / 5 szubsztrát) egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a szimvasztatin farmakokinetikáját. Ezért az Onglyza nem gátolja vagy indukálja a CYP3A4 / 5-mediált anyagcserét.

Diltiazem: A napi egyszeri többszöri saxagliptin (10 mg) és a diltiazem (360 mg hosszú hatású kiszerelés egyensúlyi állapotban), a CYP3A4 / 5 mérsékelt inhibitora, együttes alkalmazása növelte a plazma C_max a diltiazem 16% -kal; a diltiazem AUC értéke azonban nem változott.

Ketokonazol: egyszeri adag szaxagliptin (100 mg) és többszöri adag (200 mg minden 12 órában) egyensúlyi állapot), a CYP3A4 / 5 és P-gp erős gátlója, 16% -kal és 13% -kal csökkentette a ketokonazol plazma Cmax-értékét és AUC-értékét, illetőleg.

Egyéb gyógyszerek hatása a szaxagliptinre

Metformin: 100 mg szaxagliptin és 1000 mg metformin, egy hOCT-2 szubsztrát egyszeri adagolása csökkentette a C_max szaxagliptin 21% -kal; az AUC azonban nem változott.

Glyburide: Egyszeri adag szaxagliptin (10 mg) és glicurid (5 mg), a CYP2C9 szubsztrát együttes alkalmazása növelte a C_max szaxagliptin 8% -a; a szaxagliptin AUC értéke azonban nem változott.

Pioglitazon: Százagliptin (10 mg) és pioglitazon napi egyszeri többszöri adagjának együttes alkalmazása (45 mg), CYP2C8 (fő) és CYP3A4 (kisebb) szubsztrát nem változtatta meg a saxagliptin.

Digoxin: A 10 mg szaxagliptin és a 0,25 mg digoxin (P-gp szubsztrát) többszöri, napi egyszeri adagjának beadása nem változtatta meg a szaxagliptin farmakokinetikáját.

Szimvasztatin: A szaxagliptin (10 mg) és a szimvasztatin (40 mg), a CYP3A4 / 5 szubsztrát napi egyszeri többszöri adagolása együtt növelte a C_max szaxagliptin 21% -kal; a szaxagliptin AUC értéke azonban nem változott.

Diltiazem: Egyszeri adag szaxagliptin (10 mg) és diltiazem (360 mg hosszú hatású kiszerelés egyensúlyi állapotban), a CYP3A4 / 5 mérsékelt inhibitora, növelte a C_max a szaxagliptin 63% -kal, az AUC 2,1-szerese. Ezt a C megfelelő csökkenésével társították_max az aktív metabolit AUC értéke 44%, illetve 36%.

Ketokonazol: Egyszeri adag szaxagliptin (100 mg) és ketokonazol (200 mg 12 óránként egyensúlyi állapotban), a CYP3A4 / 5 és a P-gp erős gátlója, növelte a C_max a szaxagliptin esetében 62%, az AUC 2,5-szerese. Ezt a C megfelelő csökkenésével társították_max az aktív metabolit AUC értéke 95%, illetve 91%.

Egy másik vizsgálatban a szaxagliptin (20 mg) és a ketokonazol (12 óránként 200 mg minden egyensúlyi állapotban) egyidejű alkalmazása megemelte a C_max és a szaxagliptin AUC-értéke 2,4-szeres és 3,7-szeres. Ezt a C megfelelő csökkenésével társították_max és az aktív metabolit AUC értéke 96%, illetve 90%.

Rifampin: 5 mg saxagliptin és rifampin (600 mg QD egyensúlyi állapotban) egyidejű alkalmazása csökkentette a C_max és a szaxagliptin AUC értéke 53%, illetve 76%, a C megfelelő emelkedésével_max (39%), de az aktív metabolit plazma AUC-jében nincs szignifikáns változás.

Omeprazol: Százagliptin (10 mg) és omeprazol (40 mg), CYP2C19, napi egyszeri többszöri adagjának együttes alkalmazása (fő) és a CYP3A4 szubsztrát, a CYP2C19 inhibitora és az MRP-3 indukálója nem változtatta meg a saxagliptin.

Alumínium-hidroxid + magnézium-hidroxid + simetikon: Egyszeri adag szaxagliptin (10 mg) és egy alumínium-hidroxidot (2400 mg), magnézium-hidroxidot (2400 mg) és simetikont (240 mg) tartalmazó folyadék csökkentette a C_max szaxagliptin 26% -kal; a szaxagliptin AUC értéke azonban nem változott.

Famotidin: egyszeri adag szaxagliptin (10 mg) beadása 3 órával a famotidin (40 mg) egyszeri adagja után, amely a hOCT-1, a hOCT-2 és a hOCT-3 inhibitora, növelte a C_max szaxagliptin 14% -kal; a szaxagliptin AUC értéke azonban nem változott.

felső

Nem klinikai toxikológia

Karcinogenezis, mutagenezis, termékenység romlása

A szaxagliptin nem indukált tumorokat egerekben (50, 250 és 600 mg / kg) és patkányokban (25, 75, 150 és 300 mg / kg) a legmagasabb becsült dózisok mellett. Az egerekben mért legmagasabb dózisok körülbelül 870 (hímek) és 1165 (nőstények) ekvivalens ekvivalensek voltak az emberi expozíciónak az MRHD-nál alkalmazott napi 5 mg / nap expozíciónál. Patkányokban az expozíció hozzávetőlegesen 355 (hím) és 2217 (nőstény) volt az MRHD-nél nagyobb.

A szaxagliptin nem volt mutagén vagy klastogén metabolikus aktiválással vagy anélkül in vitro Ames baktériumvizsgálatban, az in vitro citogenetikai vizsgálatban az elsődleges emberben limfociták, in vivo orális mikronukleusz-vizsgálat patkányokban, in vivo orális DNS-javítási vizsgálat patkányokban és orális in vivo / in vitro citogenetikai vizsgálat patkányok perifériás vérében limfociták. Az aktív metabolit nem volt mutagén az in vitro Ames baktériumvizsgálatban.

Patkányok termékenységi vizsgálatában a hímeket orális adagolási dózisokkal kezelték a párzás előtt 2 héttel, a párzás alatt és az ütemezett időpontig befejezés (összesen körülbelül 4 hét), és a nőstényeket orális adagolási dózisokkal kezelték 2 hétig, mielőtt párzásra kerültek a terhesség során 7. nap Körülbelül 603 (férfiak) és 776 (nők) expozíciókkal megegyező expozíció esetén nem figyeltek meg káros hatást a termékenységre. Az anyai toxicitást kiváltó magasabb dózisok szintén növelik a magzati resorpciót (kb. 2069 és 6138-szorosa az MRHD-nek). Az ösztönző ciklusra, a termékenységre, az ovulációra és az implantációra gyakorolt ​​további hatásokat az MRHD kb. 6138-szorosával figyelték meg.

Állati toxikológia

A szaxagliptin káros bőrváltozásokat okozott a cynomolgus majmok végtagjaiban (rákok és / vagy a farok, a számjegyek, a herezacskó és / vagy az orr fekélyei). A bőr sérülései az MRHD 20-szorosánál reverzibilisek voltak, de bizonyos esetekben a nagyobb expozíciók esetén visszafordíthatatlanok és nekrotizálóak. Az 5 mg-os MRHD-hez hasonló (1-3-szoros) expozíciók esetén nem figyeltek meg negatív bőrváltozásokat. A szaxagliptin humán klinikai vizsgálata során nem figyeltek meg majmok bőrkárosodásainak klinikai korrelációját.

felső

Klinikai vizsgálatok

Az Onglyzát monoterápiában és metforminnal, glicuriddal és tiazolidindionnal (pioglitazon és rosiglitazon) kombinálva vizsgálták. Az Onglyzát inzulinnal kombinációban nem vizsgálták.

Összesen 4148 2. típusú diabetes mellitusban szenvedő beteget randomizáltak hat, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet az Onglyza biztonságosságának és glikémiás hatékonyságának felmérésére végeztek. A vizsgálatokban összesen 3021 beteget kezeltek Onglyza-val. Ezekben a vizsgálatokban az átlagéletkor 54 év volt, és a betegek 71% -a kaukázusi, 16% volt ázsiai, 4% volt fekete és 9% volt más faji csoportból. További 423 beteg, köztük 315, akik Onglyzát kaptak, placebo-kontrollos, dózistartományú, 6–12 hetes időtartamú vizsgálatban vettek részt.

E hat, kettős vak vizsgálatban az Onglyzát napi egyszeri 2,5 mg és 5 mg dózisban értékelték. E kísérletek közül háromban a napi 10 mg szaxagliptin adagot is kiértékelték. A szaxagliptin napi 10 mg-os adagja nem adott nagyobb hatékonyságot, mint az 5 mg-os napi adag. Az Onglyza kezelése minden adaggal klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az A1c (A1C) hemoglobinban, éhgyomri plazma glükóz (FPG) és 2 órás étkezés utáni glükóz (PPG) standard orális glükóz tolerancia teszt (OGTT) után, összehasonlítva a ellenőrzés. Az A1C csökkenését az alcsoportok között figyelték meg, beleértve a nem, életkor, faj és a kiindulási BMI-t.

Az Onglyzát a placebóhoz viszonyítva nem mutatták a testtömeg vagy az éhomi szérum lipidek kiindulási szinthez viszonyított jelentős változásaival.

monoterápia

Összesen 766 2. típusú cukorbetegségben szenvedő beteg nem kielégítően ellenőrzött az étrend és a testmozgás során (A1C - 7% –10%) két 24 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban vett részt, amelyben értékelte az Onglyza hatékonyságát és biztonságosságát monoterápia.

Az első vizsgálatban, egy 2 hetes egyszeres vak vakáció, testmozgás és a placebo bevezetési periódust követve, 401 beteget randomizáltak 2,5 mg, 5 mg vagy 10 mg Onglyza vagy placebo csoportba. Azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat során nem sikerült elérniük a specifikus glikémiás célokat, metformin mentőkezeléssel kezelték, majd hozzáadtak a placebóhoz vagy az Onglyza-hoz. A hatékonyságot a mentést igénylő betegek mentési terápia előtti utolsó mérésekor értékelték. Az Onglyza adagjának titrálása nem volt megengedett.

Napi 2,5 mg és 5 mg Onglyza-kezelés a placebohoz képest szignifikáns javulást eredményezett az A1C, FPG és PPG-ben (3. táblázat). Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a glükózkontroll hiánya miatt abbahagyták, vagy akiket előre meghatározták, hogy meggyőződjenek a találkozóból a glikémiás kritérium 16% volt az Onglyza 2,5 mg kezelési csoportban, 20% az Onglyza 5 mg kezelési csoportban és 26% a placebo csoport.

3. táblázat: Glikémiás paraméterek a 24. héten az Onglyza monoterápia placebo-kontrollos vizsgálatában 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegekben *

Hatékonysági paraméter	Onglyzát 2,5 mg N = 102	Onglyzát 5 mg N = 106	Placebo N = 95
* A kezelésre szándékolt betegcsoport a mentésre szoruló betegeknél a vizsgálat utolsó megfigyelésekor vagy a metformin mentési terápia előtti utolsó megfigyelés felhasználásával.
†A legkisebb négyzetek átlaga az alapértékhez igazítva.
c p-érték <0,0001 a placebohoz képest
§ p-érték <0,05 a placebohoz képest
¶ A szignifikanciát nem vizsgálták a 2,5 órás Onglyza adag 2 órás PPG-jére.
Hemoglobin A1C (%)	N = 100	N = 103	N = 92
Alapvonal (átlag)	7.9	8.0	7.9
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−0.4	−0.5	+0.2
Különbség a placebótól (korrigált átlag)†)	−0.6c	−0.6c
95% -os megbízhatósági intervallum	(−0.9, −0.3)	(−0.9, −0.4)
Azon betegek százalékos aránya, akiknél az A1C <7%	35% (35/100)	38% §(39/103)	24% (22/92)
Éhgyomri plazma glükóz (mg / dL)	N = 101	N = 105	N = 92
Alapvonal (átlag)	178	171	172
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−15	−9	+6
Különbség a placebótól (korrigált átlag)†)	−21 §	−15 §
95% -os megbízhatósági intervallum	(−31, −10)	(−25, −4)
2 órás étkezés utáni glükóz (mg / dL)	N = 78	N = 84	N = 71
Alapvonal (átlag)	279	278	283
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−45	−43	−6
Különbség a placebótól (korrigált átlag)†)	−39 ¶	−37 §
95% -os megbízhatósági intervallum	(−61, −16)	(−59, −15)

Egy második, 24 hetes monoterápiás vizsgálatot végeztek az Onglyza adagolási rendjeinek széles skálájának felmérésére. A nem korábban kezelt, nem megfelelően kezelt cukorbetegségben szenvedő betegek (A1C - 7% –10%) - 2 hetes egyszeres vak étrendben, testgyakorlatban és placebo bevezetési időszakban részesültek. Összesen 365 beteget randomizáltak reggelenként 2,5 mg-ra, reggel 5 mg-ra, 2,5 mg-ra esetleges titrálással 5 mg-ig minden reggel, vagy 5 mg-ra minden este Onglyza-t vagy placebót. Azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat során nem sikerült elérniük a specifikus glikémiás célokat, metformin mentési terápiával kezelték, amelyet placebóhoz vagy Onglyzához adtak; a kezelési csoportonként randomizált betegek száma 71-74 volt.

A reggeli 5 mg Onglyza-kezelés vagy az este 5 mg-os kezelés jelentős javulást eredményezett az A1C-ben, szemben a placebóval (a placebóval korrigált átlagos csökkenése 0,4%, illetve 0,3%). A reggeli 2,5 mg Onglyza-kezelés szintén szignifikáns javulást eredményezett az A1C-ben, szemben a placebóval (a placebo-korrekcióval mért átlagos ± 0,4% -os csökkenés).

Kombinált terápia

Kiegészítő kombinált terápia metforminnal

Összesen 743 2. típusú diabéteszes beteg vett részt ebben a 24 hetes randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a az Onglyza és a metformin kombinációjának hatékonysága és biztonságossága olyan betegek esetén, akiknél a glikémiás kontroll nem megfelelő (A1C (¥% 7% és 10 ¤ 10%) metformin mellett egyedül. A bevételhez a betegeknek legalább 8 hétig stabil metformin adagot (napi 1500-2550 mg) kellett kapniuk.

A támogathatósági kritériumoknak megfelelő betegeket bevontak egyvak, 2 hetes étrendi és testgyakorlati placebo bevezetésbe. periódus, amelyben a betegek metforminot kaptak a vizsgálatot megelőző adagban, napi 2500 mg-ig, a tanulmány. A bevezetési periódust követően az elfogadható betegeket randomizáltuk 2,5 mg, 5 mg vagy 10 mg Onglyza-ra vagy placebóra, a jelenlegi nyílt metformin-adag mellett. Azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat során nem sikerült elérniük a specifikus glikémiás célokat, pioglitazon mentőkezeléssel kezelték, amelyet a meglévő vizsgálati gyógyszerekhez adtak. Az Onglyza és a metformin adagjának titrálása nem engedélyezett.

Az Onglyza 2,5 mg és 5 mg kiegészítése a meforminnal szignifikáns javulást eredményezett az A1C, az FPG és a PPG-ben, összehasonlítva a metforminhoz adott placebóval (4. táblázat). Az A1C átlagos változása az alapvonalhoz képest idővel és végponttal az 1. ábrán látható. A betegek aránya, akik abbahagyták a glikémiás ellenőrzés hiányát, vagy akiket megmenttek az előírt glikémiás kritériumok teljesítése miatt, 15% az Onglyza 2,5 mg kiegészítő adagja a metformin csoportban, 13% az Onglyza 5 mg kiegészítő adagja a metformin csoportban és 27% a placebo kiegészítő metformin kiegészítésében csoport.

4. táblázat: Glikémiás paraméterek a 24. héten az Onglyza placebo-kontrollos vizsgálatában metforminnal kiegészített kombinációs terápiaként *

Hatékonysági paraméter	Onglyza 2,5 mg + metformin N = 192	Onglyza 5 mg + metformin N = 191	Placebo + metformin N = 179
* A kezelésre szándékolt betegcsoport a mentésben igénylő betegek vizsgálatának utolsó megfigyelése vagy a pioglitazon mentőkezelés előtti utolsó megfigyelés felhasználásával.
†A legkisebb négyzetek átlaga az alapértékhez igazítva.
c p-érték <0,0001 a placebo + metforminhoz képest
§ p-érték <0,05 a placebo + metforminhoz képest
Hemoglobin A1C (%)	N = 186	N = 186	N = 175
Alapvonal (átlag)	8.1	8.1	8.1
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−0.6	−0.7	+0.1
Különbség a placebótól (korrigált átlag)†)	−0.7c	−0.8c
95% -os megbízhatósági intervallum	(−0.9, −0.5)	(−1.0, −0.6)
Azon betegek százalékos aránya, akiknél az A1C <7%	37% §(69/186)	44% §(81/186)	17% (29/175)
Éhgyomri plazma glükóz (mg / dL)	N = 188	N = 187	N = 176
Alapvonal (átlag)	174	179	175
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−14	−22	+1
Különbség a placebótól (korrigált átlag)†)	−16 §	−23 §
95% -os megbízhatósági intervallum	(−23, −9)	(−30, −16)
2 órás étkezés utáni glükóz (mg / dL)	N = 155	N = 155	N = 135
Alapvonal (átlag)	294	296	295
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−62	−58	−18
Különbség a placebótól (korrigált átlag)†)	−44 §	−40 §
95% -os megbízhatósági intervallum	(−60, −27)	(−56, −24)

1. ábra: Az A1C átlagos változása az alapszinthez viszonyítva az Onglyza placebo-kontrollos kísérletében metforminnal kiegészített kombinált terápiában *

* Tartalmazza azokat a betegeket, akiknek kiindulási értéke és a 24. hét értéke van.

A 24. hét (LOCF) magában foglalja a kezelési szándékú populációt a pioglitazon mentési kezelést megelőző vizsgálat utolsó megfigyelése alapján a mentést igénylő betegek számára. A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változást az alapértékhez igazítják.

Kiegészítő kombinációs terápia tiazolidindionnal

Összesen 565 2. típusú diabéteszes beteg vett részt ebben a 24 hetes randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a az Onglyza hatékonysága és biztonságossága tiazolidindionnal (TZD) kombinálva a nem megfelelő glikémiás szabályozásban szenvedő betegekben (A1C - 7% –10,5%) TZD önmagában. A bevételhez a betegeknek stabil pioglitazon adagot (naponta egyszer 30–45 mg) kellett kapniuk. vagy roziglitazon (napi egyszeri 4 mg vagy napi egyszeri 8 mg, vagy 4 mg-os két részre osztva) legalább 12 hét.

A támogathatósági kritériumoknak megfelelő betegeket egy vak vak, 2 hetes étrendbe és testmozgásba vették fel placebo bevezetési időszak, amelynek során a betegek TZD-t kaptak a vizsgálatot megelőző adagjukban a tanulmány. A bevezetési periódust követően az elfogadható betegeket randomizáltuk 2,5 mg-ra vagy 5 mg-ra Onglyza-ra vagy placebóra a jelenlegi TZD-dózisuk mellett. Azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat alatt nem sikerült elérniük a specifikus glikémiás célokat, metformin-mentéssel kezelték, amelyet a meglévő vizsgálati gyógyszerekhez adtak. Az Onglyza vagy a TZD dózisának titrálása nem volt megengedett a vizsgálat során. A TZD-séma megváltoztatása a roziglitazonról pioglitazonra meghatározott, ekvivalens terápiás dózisokban megengedett a kutató belátása szerint, ha azt orvosi szempontból megfelelőnek ítélték.

Az Onglyza 2,5 mg és 5 mg kiegészítése a TZD-vel szignifikáns javulást eredményezett az A1C, FPG és PPG értékekben, összehasonlítva a TZD placebo-kiegészítésével (5. táblázat). Azon betegek aránya, akik abbahagyták a glikémiás ellenőrzés hiánya miatt, vagy akiket az előírt glikémiás kritériumok teljesítése miatt mentettek ki 10% volt az Onglyza 2,5 mg-os kiegészítése a TZD-csoportban, 6% az Onglyza 5 mg-os kiegészítése a TZD-csoportban és 10% a TZD-nél adott placebó-kiegészítő mellett csoport.

5. táblázat: Glikémiás paraméterek a 24. héten az Onglyza placebo-kontrollos vizsgálatában, kiegészítve kombinált terápiával tiazolidindionnal *

Hatékonysági paraméter	Onglyza 2,5 mg + TZD N = 195	Onglyza 5 mg + TZD N = 186	Placebo + TZD N = 184
* A kezelésre szándékolt betegcsoport a mentésre szoruló betegeknél a vizsgálat utolsó megfigyelésekor vagy a metformin mentési terápia előtti utolsó megfigyelés felhasználásával.
†A legkisebb négyzetek átlaga az alapértékhez igazítva.
c p-érték <0,0001 a placebo + TZD-hez viszonyítva
§ p-érték <0,05 a placebo + TZD-hez viszonyítva
Hemoglobin A1C (%)	N = 192	N = 183	N = 180
Alapvonal (átlag)	8.3	8.4	8.2
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−0.7	−0.9	−0.3
Különbség a placebótól (korrigált átlag)†)	−0.4 §	−0.6c
95% -os megbízhatósági intervallum	(−0.6, −0.2)	(−0.8, −0.4)
Azon betegek százalékos aránya, akiknél az A1C <7%	42% §(81/192)	42% §(77/184)	26% (46/180)
Éhgyomri plazma glükóz (mg / dL)	N = 193	N = 185	N = 181
Alapvonal (átlag)	163	160	162
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−14	−17	−3
Különbség a placebótól (korrigált átlag)†)	−12 §	−15 §
95% -os megbízhatósági intervallum	(−20, −3)	(−23, −6)
2 órás étkezés utáni glükóz (mg / dL)	N = 156	N = 134	N = 127
Alapvonal (átlag)	296	303	291
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−55	−65	−15
Különbség a placebótól (korrigált átlag)†)	−40 §	−50 §
95% -os megbízhatósági intervallum	(−56, −24)	(−66, −34)

Kiegészítő kombinációs terápia Glyburide-dal

Összesen 768 2. típusú diabéteszes beteg vett részt ebben a 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a hatékonyság és biztonságosság értékelése céljából. az Onglyza szulfonilkarbamiddal (SU) kombinálva azoknál a betegeknél, akiknél a bevételkor nem megfelelő a glikémiás kontroll (A1C C ¥ ¥ 7,5% –10% 10%) a szubmaximális SU adag mellett egyedül. A bevételhez a betegeknek szubmaximális SU adagot kellett kapni legalább 2 hónapig. Ebben a vizsgálatban az Onglyza-t egy rögzített, köztes adag SU-val kombinálva hasonlították össze a titrálással egy magasabb SU-dózisra.

A támogathatósági kritériumoknak megfelelő betegeket egy-vak vak, négyhetes, étrendi és testmozgásos bevezetési periódusba vették fel, és napi egyszeri 7,5 mg gliburidra helyezték. A bevezetési periódust követően az elfogadható A1C ,7–10–10% A1C-s betegeket randomizáltuk 2,5-re mg vagy 5 mg Onglyza kiegészítése 7,5 mg glicuridhoz vagy placebohoz plusz 10 mg teljes napi adag gliburidot. A placebót kapó betegek esetében a glicuridot 15 mg-os teljes napi dózisra lehetett titrálni. A glicurid fokozott titrálása nem volt megengedett azoknál a betegeknél, akik 2,5 vagy 5 mg Onglyzát kaptak. A glüburidot bármely kezelési csoportban egyszerre lehetne titrálni a 24 hetes vizsgálati időszak alatt, a hypoglykaemia miatt, amelyet a vizsgáló szükségesnek tartott. A placebóval és glüburiddal kezelt csoportban a betegek kb. 92% -át titrálták a végső napi teljes 15 mg-os adagra a vizsgálati időszak első 4 hetében. Azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat alatt nem sikerült elérniük a specifikus glikémiás célokat, metformin-mentéssel kezelték, amelyet a meglévő vizsgálati gyógyszerekhez adtak. Az Onglyza dózisának titrálása nem volt megengedett a vizsgálat során.

Gliceriddel kombinálva a 2,5 mg és 5 mg Onglyza szignifikáns javulást eredményezett az A1C, az FPG és a PPG-ben, összehasonlítva a placebo plusz titrált glicurid csoporttal (6. táblázat). A betegek aránya, akik abbahagyták a glikémiás ellenőrzés hiányát, vagy akiket megmenttek az előírt glikémiás kritériumok teljesítése miatt, 18% volt a az Onglyza 2,5 mg addíciója a gliburid csoporthoz, 17% az Onglyza 5 mg addíciója a glyburide csoporthoz és 30% a placebóhoz, plusz titrált glyburide kiegészítés csoport.

6. táblázat: Glikémiás paraméterek a 24. héten az Onglyza placebo-kontrollos vizsgálatában, kiegészítésként a Glyburide kombinációs terápiában *

Hatékonysági paraméter	Onglyzát 2,5 mg + gliburidot 7,5 mg N = 248	Onglyzát 5 mg + gliburidot 7,5 mg N = 253	Placebo + Felső-titrált Glyburide N = 267
* A kezelésre szándékolt betegcsoport a mentésre szoruló betegeknél a vizsgálat utolsó megfigyelésekor vagy a metformin mentési terápia előtti utolsó megfigyelés felhasználásával.
†A legkisebb négyzetek átlaga az alapértékhez igazítva.
c p-érték <0,0001, összehasonlítva a placebo + fel-titrált glicuriddal
§ p-érték <0,05, összehasonlítva a placebo + fel-titrált glicuriddal
Hemoglobin A1C (%)	N = 246	N = 250	N = 264
Alapvonal (átlag)	8.4	8.5	8.4
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−0.5	−0.6	+0.1
Különbség a feliratban feltüntetett glicuridhoz képest (korrigált átlag)†)	−0.6c	−0.7c
95% -os megbízhatósági intervallum	(−0.8, −0.5)	(−0.9, −0.6)
Azon betegek százalékos aránya, akiknél az A1C <7%	22% §(55/246)	23% §(57/250)	9% (24/264)
Éhgyomri plazma glükóz (mg / dL)	N = 247	N = 252	N = 265
Alapvonal (átlag)	170	175	174
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−7	−10	+1
Különbség a feliratban feltüntetett glicuridhoz képest (korrigált átlag)†)	−8 §	−10 §
95% -os megbízhatósági intervallum	(−14, −1)	(−17, −4)
2 órás étkezés utáni glükóz (mg / dL)	N = 195	N = 202	N = 206
Alapvonal (átlag)	309	315	323
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−31	−34	+8
Különbség a feliratban feltüntetett glicuridhoz képest (korrigált átlag)†)	−38 §	−42 §
95% -os megbízhatósági intervallum	(−50, −27)	(−53, −31)

Egyidejű kezelés a metforminnal nem kezelt betegekben

Összesen 1306 korábban nem kezelt, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg vett részt ebben a 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelje a metforminnal együtt alkalmazott Onglyza hatékonyságát és biztonságosságát olyan betegek esetén, akik nem kielégítően kontrollálták a vércukorszintjét (A1C - 8% –12%) - diéta és testmozgás során egyedül. A betegeknek nem kellett kezelést kapniuk a vizsgálatba.

A támogathatósági kritériumoknak megfelelő betegeket egyvak, egyhetes, étrendi és testgyakorlati placebo bevezetési időszakba vettük fel. A betegeket randomizáltuk a négy kezelési ág egyikébe: 5 mg Onglyza + 500 mg metformin, 10 mg szaxagliptin + 500 mg metformin, 10 mg szaxagliptin + placebo vagy 500 mg metformin + placebo. Az Onglyzát naponta egyszer adagolták. A 3 metforminkezelő csoportban a metformin dózisát hetente heti adagolással napi 500 mg-os adaggal növelték, tolerálva, maximálisan napi 2000 mg-ig, az FPG alapján. Azokat a betegeket, akik a vizsgálatok során nem teljesítették a meghatározott glikémiás célokat, pioglitazon-mentéssel kezelték kiegészítő terápiaként.

Az 5 mg Onglyza és metformin együttes adása szignifikáns javulást eredményezett az A1C, FPG és PPG értékekben a placebo és a metformin kombinációval összehasonlítva (7. táblázat).

7. táblázat: Glikémiás paraméterek a 24. héten egy placebo-kontrollált, az Onglyza és a metformin együttes alkalmazásával végzett kísérletben még nem kezelt betegeknél

Hatékonysági paraméter	Onglyza 5 mg + metformin N = 320	Placebo + metformin N = 328
* A kezelésre szándékolt betegcsoport a mentésben igénylő betegek vizsgálatának utolsó megfigyelése vagy a pioglitazon mentőkezelés előtti utolsó megfigyelés felhasználásával.
†A legkisebb négyzetek átlaga az alapértékhez igazítva.
c p-érték <0,0001 a placebo + metforminhoz képest
§ p-érték <0,05 a placebo + metforminhoz képest
Hemoglobin A1C (%)	N = 306	N = 313
Alapvonal (átlag)	9.4	9.4
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−2.5	−2.0
Különbség a placebo + metforminhoz képest (korrigált átlag)†)	−0.5c
95% -os megbízhatósági intervallum	(−0.7, −0.4)
Azon betegek százalékos aránya, akiknél az A1C <7%	60% §(185/307)	41% (129/314)
Éhgyomri plazma glükóz (mg / dL)	N = 315	N = 320
Alapvonal (átlag)	199	199
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−60	−47
Különbség a placebo + metforminhoz képest (korrigált átlag)†)	−13 §
95% -os megbízhatósági intervallum	(−19, −6)
2 órás étkezés utáni glükóz (mg / dL)	N = 146	N = 141
Alapvonal (átlag)	340	355
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált átlag†)	−138	−97
Különbség a placebo + metforminhoz képest (korrigált átlag)†)	−41 §
95% -os megbízhatósági intervallum	(−57, −25)

felső

Hogyan szállították

Az Onglyza ™ (szaxagliptin) tabletta mindkét oldalán jelöléssel rendelkezik, és a 8. táblázatban felsorolt ​​erősségekben és csomagolásban kaphatók.

Tabletta Erő	Filmbevonatú tabletta Szín / Shape	Tabletta jelölések	csomag mérete	NDC kód
5 mg	rózsaszín mindkét oldalán domború, kerek	Az egyik oldalon az "5" és a hátoldalán a "4215", kék tintával	30 üveg palackok Üveg 90 darab Palack 500 darab 100 buborékcsomagolás	0003-4215-11 0003-4215-21 0003-4215-31 0003-4215-41
2,5 mg	halványsárga-halványsárga mindkét oldalán domború, kerek	Az egyik oldalon "2,5" és hátulján "4214", kék tintával	30 üveg palackok Üveg 90 darab	0003-4214-11 0003-4214-21

Tárolás és kezelés

Tárolja 20 ° -25 ° C-on (68 ° -77 ° F); kirándulások megengedettek 15 ° -30 ° C-ig (59 ° -86 ° F) [lásd az USP szabályozott szobahőmérsékletét].

felső

Utolsó frissítés: 07/09

Squibb & Sons, E.R., L.L.C.

Az Onglyza-beteg adatai

Részletes információ a cukorbetegség jeleiről, tüneteiről, okairól, kezeléséről

---

Az ebben a monográfiában szereplő információknak nem célja az összes lehetséges felhasználás, utasítások, óvintézkedések, gyógyszerkölcsönhatások vagy káros hatások lefedése. Ez az információ általános, és nem célja speciális orvosi tanácsadás. Ha kérdése van a használt gyógyszerekkel kapcsolatban, vagy további információt szeretne, keresse fel orvosát, gyógyszerészét vagy ápolóját.

vissza a: Keresse meg a cukorbetegség kezelésére szolgáló összes gyógyszert