Bipoláris betegségek hosszú távú gyógyszeres kezelése
A hangulati stabilizátorok csökkentik az epizódok megismétlődésének kockázatát, csökkentik a tünetek összességét, és javítják betegeink napi működését - Családi gyakorlati folyóirat, 2003. március, készítette: Paul Paul Keck, Jr., MD
A bipoláris zavar tartós, súlyos, néha halálos és egész életen át tartó betegség. Ezért fontos a visszatérő hangulati epizódok megelőzése és az időben fellépő tünetek elnyomása. (1) A randomizált, ellenőrzött vizsgálatokból származó bizonyítékok alátámasztják a lítium, karbamazepin (Tegretol), divalproex (Depakote), olanzapin (Zyprexa)és lamotrigin (Lamictal) bipoláris zavarban szenvedő betegek hosszú távú kezelésében. Ahogy egyre több kezelési mód válik elérhetővé, növekszik az elvárások a hangulat-stabilizátorok - a pszichoterápiás beavatkozásokkal kombinálva - potenciális hatásáról a betegek életére.
Lítium
Több mint 50 éve a lítium továbbra is a bipoláris zavarok kezelésének sarokköve. (2) Lítium az akut és hosszú távú kezelés egyik legjobban tanulmányozott gyógyszere, és sok beteg számára továbbra is hasznos. Másrészt új gyógyszereket fejlesztenek ki a bipoláris zavar fenntartó kezelésére, mivel A lítium nem mindenki számára hatékony, és sok betegnél zavaró mellékhatásokkal jár. (2,3)
Goodwin és Jamison a lítium monoterápiában részesülő betegek kb. Egyharmadánál kb. 2 évig epizódmentesek maradtak. (4) A lítium-fenntartó terápia egyéb naturális kimenetelű tanulmányai kissé pesszimistább eredményeket találtak. A bipoláris rendellenességben szenvedő betegek jelentős alcsoportja jól alkalmazza a lítiumot, ám most már több olyan beteget látunk, akik nem reagálnak.
Ezek az eredmények arra utalnak, hogy "Mit várunk el a hangulatstabilizáló gyógyszerektől?" Arra számítunk a hangulati epizódok teljes megelőzésére? Ezek a szerek minden bizonnyal hasznosabbak, ha a hatékonyságot az epizód megismétlődésének kockázatának relatív csökkentéseként, az általános tünetcsökkentésként és a funkció javulásaként definiáljuk.
Számos, a lítiumra adott reakcióval kapcsolatos tényező - Dr. Frye és mtsai. Ebben a monográfiában áttekintve - szintén társul a hosszú távú válaszhoz. Az I. bipoláris betegségben szenvedő betegek - különösen euforikus vagy meghamisult mánia esetén - általában lítiummal jobb hosszú távú eredményeket mutatnak, mint más betegek. Azok, akik a múltban jól teljesítettek a lítiumon, továbbra is jóak a lítiumon, bár a korábbi epizódok száma fontos előrejelzője a válasznak.
A karbamazepin
Számos tanulmány vizsgálta a karbamazepin bipoláris rendellenesség fenntartó kezelésében. (6) A karbamazepint és a lítiumot összehasonlító, fenntartó vizsgálatokban Dardennes és társai által készített kritikai elemzésben három négy vizsgálatból a hatékonyságban összehasonlítható szereket találtak, az egyikben a lítium hatékonyabb volt karbamazepin. (7) Az ezekben a korai karbantartási kísérletekben rejlő korlátozások két közelmúltbeli vizsgálathoz vezettek.
Denicoff és munkatársai összehasonlították a karbamazepin, a lítium és a kombináció hatékonyságát 52 bipoláris I rendellenességben szenvedő járóbetegnél. (8) Az 1. évben randomizált, kettős vak vakcinában részesült betegek karbamazepinnel vagy lítiummal kezelték őket, a 2. évben átváltották a másik gyógyszerre, és a kombinációt a 3. évben kaptak. Az antipszichotikumok, antidepresszánsok és benzodiazepinek kiegészítő alkalmazása megengedett.
Az új mániás epizód eltelésének ideje szignifikánsan hosszabb volt a kombinációs kezeléssel (179 nap), csak a lítium (90 nap) és a karbamazepin (66 nap) esetén. A betegek szignifikánsan kisebb valószínűséggel tapasztaltak mániás epizódot a kombinációs szakaszban (33%), mint lítiummal (11%) vagy karbamazepinnel (4%). A legtöbb beteg kiegészítő vizsgálatra volt szükség minden egyes vizsgálati szakaszban.
Greil és munkatársai összehasonlították a lítiumot és a karbamazepint egy nyílt, randomizált vizsgálatban, legfeljebb 2,5 évig. (9) Érdekes különbségeket fedeztek fel a két gyógyszer között:
* nincs szignifikáns különbség a kórházi ápolás arányában, bár több karbamazepinnel kezelt beteg (55%), mint lítiummal kezelt beteg (37%) igényelte kórházi ápolást.
* egy tendencia, amely arra utal, hogy a karbamazepin nem volt annyira hatásos, mint a lítium a megismétlődés megelőzésében - 59% és 40% (1. ábra).
Másrészt a lítiummal kezelt betegek két mérési eredménynél jobb eredményeket hoztak:
* azoknak a betegeknek a száma, akiknek hangulati epizódja megismétlődött, vagy antimanicus vagy antidepresszáns szert igényeltek
* a hangulati epizód visszatérése, mániás vagy depressziós tünetek esetén kiegészítő gyógyszerek szükségessége, vagy káros hatások miatt lemorzsolódás.
Egy post hoc elemzés megállapította, hogy II bipoláris betegségben vagy atipikus jellemzőkben - hangulati eltérésekben, pszichiátriai komorbiditás, pszichotikus tünetek és diszforikus mánia - inkább a karbamazepinnel, mint a lítium. (10) Ezek az eredmények érdekesek, mivel az irodalomban a karbamazepin fenntartó kezelésére viszonylag kevés előrejelző válasz található. Összességében ez a tanulmány arra utalt, hogy a lítium összességében jobb hosszú távú eredményt hozott, mint a karbamazepin.
valproát
Három vizsgálat foglalkozott a valproát készítmények bipoláris rendellenességben szenvedő betegek kezelésére.
Lambert és Venaud nyílt összehasonlító vizsgálatot folytattak a valproinid versus lítiummal szemben, több mint 140 betegnél. (11) 18 hónap alatt a betegenkénti epizódok száma kissé alacsonyabb volt a valpromiddal (0,5), mint a lítiummal (0,6).
Bowden és munkatársai az egyetlen bipoláris rendellenességben szenvedő betegek placebo-kontrollos, randomizált fenntartó vizsgálatát végezték el (2. ábra). (12) Ebben az egyéves vizsgálatban a betegek divalproexet, lítiumot vagy placebót kaptak. Az elsődleges eredménymérő az volt, hogy bármilyen hangulati epizód visszatérjen.
A viszonylag enyhe bipoláris betegségben szenvedő betegek bevonása valószínűleg magyarázza a hatékonyság szignifikáns különbségeinek hiányát a három kezelési csoportban. A betegek körülbelül 40% -át még soha sem mániás epizód miatt kórházba szállították.
Post hoc elemzés található divalproex szignifikánsan hatékonyabb volt a placebónál a visszaesés megelőzésében azon betegek körében, akik a randomizálás előtt kezdték a divalproexet, majd randomizáltak divalproexre vagy placebora. Ez a csoport a klinikai gyakorlatot képviseli.
A harmadik karbantartási tanulmány, amely összehasonlította a divalproexet a olanzapin, ezt a cikket később ismertetjük. (13)
Összefoglaló. A valproátra adott válasz előrejelzői nem olyan jól megalapozottak, mint a lítium esetében. A fenntartó kezelésre adott válasz előrejelzői hasonlóak az akut kezelés esetén azonosítottakhoz. Eddig a bizonyítékok azt sugallják, hogy a legtöbb bipoláris betegség altípusa - ideértve a gyors kerékpározást és a vegyes mániát - hasonló a valproátra adott válaszarány a lítiummal összehasonlítva, ami arra utal, hogy a valproát széles spektrumú antimán ügynök. A válasz előrejelzőire vonatkozó adatok többsége azonban nyílt longitudinális vizsgálatokból származik, nem pedig randomizált, kontrollos vizsgálatokból. (14)
Olanzapin
Három randomizált, kontrollált vizsgálatot vizsgáltak meg olanzapin hatékonyság a bipoláris zavar fenntartó kezelésében.
Tohen és munkatársai összehasonlították az olanzapint és a divalproxet 47 héten át olyan betegek esetén, akik az akut kezelésre reagáltak egy kezdeti háromhetes vizsgálat során. (13) A mániás tünetek jelentősen csökkentek az első 3 hétben mindkét ágenssel, majd a mániás tünetek kumulált csökkenése az idő múlásával a kórházi mentesítés után. A vizsgálat során a mániás tünetek szignifikánsan csökkentek az olanzapint kapó betegekben, mint a divalproexben. A depressziós tünetek hasonlóan javultak az olanzpaine és a divalproex kezelési csoportokban.
A második olanzapin fenntartó vizsgálat azt vizsgálta, hogy az olanzapin plusz lítium vagy valproát kezelésére reagáló betegeket fenn kell-e tartani a kombinációban. (15) Azok a betegek, akik 6 hetes akut kezelési vizsgálatban reagáltak, kombinációs kezelést folytathatnak, vagy folytathatják a monoterápiát lítiummal vagy valproáttal.
Szignifikánsan alacsonyabb a visszaesés aránya a kombinált kezeléssel (45%), mint a monoterápiával (70%). A mániás tünetek visszaesésének ideje szignifikánsan hosszabb volt a kombinációs kezelés során, mint önmagában a lítium vagy a valproát esetében. (15) A kombinált terápia szignifikánsan hatékonyabb volt a mániás visszaesés megelőzésében, de nem a depresszív visszaesés megelőzésében (P = 0,07).
Az álmatlanság szignifikánsan gyakoribb volt a monoterápiás csoportban. A súlygyarapodás gyakoribb volt a kombinációs csoportban (19%), mint a monoterápiás csoportban (6%).
Ez az első nagy vizsgálat, amely összehasonlítja a kombinált hangulat-stabilizáló kezelés hatékonyságát a monoterápiával az idő múlásával. Egy kicsi, egyéves kísérleti kísérlet, amelyben a lítium plusz divalproex-et hasonlították össze a lítiummal, szintén azt sugallta, hogy a kombinált kezelés hatékonyabb. (16)
Az olanzapin harmadik fenntartó vizsgálata egyéves összehasonlítás volt a lítiummal több mint 400 I bipoláris rendellenességben szenvedő betegnél. (17) A betegek klinikailag szignifikáns mániás tünetekkel - YMRS-pontszám> 20 - és legalább két mániás vagy vegyes epizóddal rendelkeztek a vizsgálatba való belépést megelőző 6 éven belül.
Az olanzapinnal vagy lítiummal mániás ismétlődés aránya nem különbözött szignifikánsan a vizsgálat első 150 napjában, ám ezt követően az olanzapin csoportnál szignifikánsan alacsonyabb volt. Összességében a lítiummal kezelt betegek 27% -a váltott ki mániában, szemben az olanzapinnal kezelt betegek 12% -ával. Az olanzapinnal kezelt betegeknek (14%), mint a lítiumnak (23%) kevesebb betegnél kellett beültetni a relapszushoz. A depresszió visszaesési arányai nem különböztek szignifikánsan.
Jelentősen több lítiummal kezelt beteg álmatlanságról, hányingerről és mániás tünetekről számolt be. Szignifikánsan több olanzapinnal kezelt beteg jelentett depressziós tüneteket, aluszékonyságot és súlygyarapodást.
Tardív dyskinesia. Az olanzapin és az összes többi atipikus antipszichotikum biztonságosságával kapcsolatban a bipoláris rendellenesség fenntartó kezelésében egy másik lényeges kérdés az, hogy ezek a szerek tardív diszkinéziát (TD) okoznak-e. Az 1 éves bipoláris rendellenességben szenvedő betegek bevonásával végzett egyéves nyílt tanulmány az olanzapinnal nem mutatott TD-t. (18)
lamotrigin
Két - felépítésükben szinte azonos - tanulmány rámutatott erre lamotrigin a bipoláris depresszióba történő visszaesés késleltetése volt a placebónál hatékonyabb. (19,20) Az első vizsgálat a mániás epizód stabilizálása után randomizálta a betegeket lítium, lamotrigin vagy placebó kezelésére. (19) A második vizsgálat ugyanazt a randomizációs sémát alkalmazta, de a betegeket felvették a bipoláris depressziós epizód stabilizálása után. (27)
Az első vizsgálatban a lítium és a lamotrigin szignifikánsan hatékonyabbak voltak, mint a placebó, bármilyen hangulati epizód esetében a beavatkozáshoz szükséges idő meghosszabbításában: (20)
* A lamotrigin - de nem a lítium - szignifikánsan hatékonyabb volt a depresszió megelőzésében vagy meghosszabbításában.
* A lítium - de nem a lamotrigin - szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a placebo, a mániás epizód beavatkozásának késleltetésével.
A második vizsgálatban a lamotrigin és a lítium szignifikánsan hatékonyabbak voltak, mint a placebó, a hangulati epizód beavatkozásához szükséges idő meghosszabbításában, az ágensek között nem volt különbség. (27) Csak a lamotrigin volt szignifikánsan hatékonyabb a placebónál a depresszió kezelésére szolgáló időben. A mániás beavatkozás előtt a lítium - de nem a lamotrigin - szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a placebo.
összefoglalás
A randomizált, ellenőrzött vizsgálatokból származó adatok alátámasztják a lítium, a lamotrigin és az olanzapin mint alapvető szer hatékonyságát a bipoláris zavarban szenvedő betegek hosszú távú kezelésében. Kevésbé lényeges bizonyítékok támasztják alá a karbamazepin és a valproát hatékonyságát. A lamotrigin nagyobb hatékonyságú a bipoláris depressziós epizódok megelőzésében, míg a lítium nagyobb hatékonysággal bipoláris mániás epizódok megelőzésében.
Az olanzapin hatékonyabb volt, mint a lítium, a bipoláris mániás epizódok megelőzésében. Az olanzapin hatékonysága a bipoláris depressziós epizódok megelőzésében tisztázást igényel a placebo-kontrollos vizsgálatokban. A kevés rendelkezésre álló kontrollált vizsgálatban a kombinációs fenntartó stratégiák hatékonyabban voltak megelőzve a visszaesést, mint önmagában a hangulat-stabilizáló terápiák.
A szerzőről: E. Paul Jr. Keck, Jr. Pszichiátriai, farmakológiai és idegtudományi tanár, valamint a Cincinnati Egyetem Orvostudományi Főiskola Pszichiátriai Tanszékének kutatási alelnöke. Ez a cikk az a családi gyakorlati folyóirat, 2003. március.
következő:A bipoláris kezelés akut fázisa
~ bipoláris zavar könyvtár
~ minden bipoláris rendellenességről szóló cikk
Irodalom
(1.) LL Judd, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. Az I. bipoláris zavar heti tüneti státusának hosszú távú természetes története. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 530-7.
(2.) Keck PE, Jr. McElroy SL. A bipoláris zavar kezelése. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB (szerk.). Az amerikai pszichiátriai tankönyv a pszichofarmakológiáról (3. kiadás). Washington, DC: American Psychiatric Publishing (sajtóban)
(3.) Hirschfeld RM, Bowden CL, Gitlin MJ, et al. Gyakorlati útmutató bipoláris zavarban szenvedő betegek (rev) kezelésére. Am J Psychiatry 2002; 159 (suppl): 1-50
(4.) Goodwin FK, Jamison KR. Mániás-depressziós betegség. New York: Oxford University Press, 1990.
(5.) Frye MA, Gitlin MJ. Altshuler LL. Az akut mánia kezelése. Aktuális pszichiátria 2003; 3 (1. sz. Melléklet): 10-13.
(6.) Keck PE, Jr, McElroy SL, Nemeroff CB, görcsoldók a bipoláris rendellenesség kezelésében. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 1992, 4: 395-405.
(7.) Dardennes R, Even C, F Bange, Heim A. A bipoláris rendellenességek karbamazepin és lítium-megelőzésének összehasonlítása. Metaanalízis. Br J Psychiatry, 1995, 166, 378-81.
(8.) Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO. Leverich GS, Post Post. A lítium, a karbamazepin és a kombináció profilaktikus hatékonysága bipoláris rendellenesség esetén. J Clin Psychiatry, 1997, 58: 470-8.
(9.) Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, N. Erazo et al. Lítium versus karbamazepin a bipoláris rendellenességek fenntartó kezelésében: randomizált vizsgálat. J Affect Disord, 1997, 43: 151-61
(10.) Kleindienst N, Greil W. A lítium és a karbamazepin differenciális hatékonysága a bipoláris zavar megelőzésében: a MAP vizsgálat eredményei. Neuropsychobiology 2000; 42 (1. melléklet): 2-10.
(11.) Lambert P, Venaud G. A valpromid és a lítium összehasonlító vizsgálata az érzelmi rendellenességek kezelésében. Nervure, 5, 57-62 (1992)
(12.) Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, et al. Randomizált, placebo-kontrollos 12 hónapos vizsgálat a divalproex és a lítium vizsgálatáról I. bipoláris rendellenességben szenvedő járóbetegek kezelésében. Divalproex karbantartási tanulmányozó csoport. Arch Gen Psychiatry, 2000, 57: 481-9.
(13) Tohen M, Baker RW, Altshuler LL, et al. Olanzapin versus divalproex az akut mánia kezelésében. Am J Psychiatry 2002; 159: 1011-7.
(14.) Calabrese JR, Faremi SH, Kujawa M, Woyshville MJ. A hangulat-stabilizátorokra adott válasz előrejelzői. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (1. melléklet): S24-31.
(15.) Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T, et al. Olanzapin lítiummal vagy valproáttal kombinálva a bipoláris rendellenesség visszatérésének megelőzésére: 18 hónapos tanulmány (papíralapú bemutató). Boston: Az Egyesült Államok Pszichiátriai és Mentális Egészségügyi Kongresszusának éves találkozója, 2001.
(16.) Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI, et al. Kísérleti tanulmány lítium-karbonáttal plusz divalproex-nátriummal az I. bipoláris zavarban szenvedő betegek folytatása és fenntartó kezelése céljából. J Clin Psychiatry, 1997, 58: 95-9.
(17.) M. Tohen Marneros A, Bowden CL, et al. Olanzapin és lítium versus a relapszus megelőzésében bipoláris rendellenesség esetén: randomizált kettős vak kontrollos 12 hónapos klinikai vizsgálat (papír bemutató). Freiburg, Németország: Európai Stanley Alapítvány Bipoláris Konferencia, 2002.
(18.) Sunger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen ME Hosszú távú olanzapin terápia az I bipoláris rendellenesség kezelésében: nyílt folytatású fázisú vizsgálat. J Clin Psychiatry, 2001, 62: 273-81.
(19.) Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ. Kimmel SE, Eljah O, A bipoláris rendellenességek hosszú távú kezelése lamotriginnal. J Clin Psychiatry, 2002; 63 (Suppl 10): 18-22.
(20.) Bowden CL. Lamotrigin a bipoláris rendellenesség kezelésében. Expert Opin Pharmacother, 2002, 3: 1513-9
következő:A bipoláris kezelés akut fázisa
~ bipoláris zavar könyvtár
~ minden bipoláris rendellenességről szóló cikk
