Avandia cukorbetegség kezelésére
Márkanév: AVANDIA
Általános név: roziglitazon-maleát
Tartalom:
Javallatok és felhasználás
Adagolás és adminisztráció
Adagolási formák és erősségek
Ellenjavallatok
Figyelmeztetések és óvintézkedések
Mellékhatások
Gyógyszerkölcsönhatások
Használat meghatározott populációkban
túladagolás
Leírás
Klinikai farmakológia
Nem klinikai toxikológia
Klinikai vizsgálatok
Hogyan szállították
Avandia, rosiglitazon-maleát, betegtájékoztató (egyszerűen angolul)
FIGYELEM
KÖRNYEZETI SZÍNHATÁS ÉS MYOCARDIÁLIS ISMÉZIA
- A tiazolidindionok, köztük a rosiglitazon, egyes betegeknél pangásos szívelégtelenséget okoznak vagy súlyosbítanak [lásd FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK]. Az AVANDIA elindítása után és az adag növelése után figyelmesen figyelje meg a betegeket a szívelégtelenség jeleire és tüneteire (ideértve a túlzott, gyors súlygyarapodást, légszomjat és / vagy ödémát). Ha ezek a tünetek és tünetek megjelennek, a szívelégtelenséget a jelenlegi ápolási előírásoknak megfelelően kell kezelni. Ezenkívül fontolóra kell venni az AVANDIA abbahagyását vagy az adag csökkentését.
- Az AVANDIA nem javasolt tüneti szívelégtelenségben szenvedő betegek számára. Az AVANDIA elindítása ellenjavallt NYHA III. Vagy IV. Osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. [Lát ELLENJAVALLAT és FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK.]
- 42 klinikai vizsgálat metaanalízise (átlagos időtartam 6 hónap; Összesen 14 237 beteg), amelyek többségében az AVANDIA-t a placebóval hasonlították össze, az AVANDIA-t a myocardialis ischaemiás események, például angina vagy myocardialis infarktus fokozott kockázatával társították. Három másik vizsgálat (átlagos időtartam 41 hónap; Összesen 14 067 beteg), összehasonlítva az AVANDIA-t más jóváhagyott orális antidiabetikumokkal vagy placebóval, nem erősítették meg vagy zárják ki ezt a kockázatot. A myocardialis ischaemia kockázatával kapcsolatban rendelkezésre álló adatok összességében nem meggyőzőek. [Lát FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK.]
felső
Javallatok és felhasználás
Monoterápia és kombinált terápia
Az AVANDIA étrend és testmozgás kiegészítéseként javasolt, hogy javítsa a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek glikémiás kontrollját.
Fontos felhasználási korlátozások
- Hatásmechanizmusa miatt az AVANDIA csak endogén inzulin jelenlétében aktív. Ezért az AVANDIA-t nem szabad alkalmazni 1. típusú diabetes mellitusban vagy diabéteszes ketoacidózis kezelésére.
- Az AVANDIA és az inzulin együttes alkalmazása nem javasolt.
- Az AVANDIA használata nitrátokkal nem ajánlott.
felső
Adagolás és adminisztráció
Az antidiabetikus kezelés kezelését individualizálni kell. Minden betegnek az AVANDIA-t a legalacsonyabb ajánlott adaggal kell kezdenie. Az AVANDIA adagjának további növelését a folyadékretencióval kapcsolatos nemkívánatos események gondos megfigyelésével kell kísérni [lásd: Dobozos figyelmeztetés és FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK].
Az AVANDIA beadható 4 mg kezdő dózisban, akár napi egyszeri adagban, akár 2 részre osztva. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak kielégítően a kezelés 8–12 hete után, amelyet az éhomi plazma glükózszint csökkentése határoz meg (FPG) esetén az adagot napi 8 mg-ra lehet növelni monoterápiában vagy metforminnal, szulfonilkarbamiddal vagy szulfonilkarbamiddal kombinálva metformin. A glikémiás paraméterek dózis és kezelési rend szerint történő csökkentését a Klinikai vizsgálatok című részben ismertetik. Az AVANDIA bevehető étkezés közben vagy anélkül.
Az AVANDIA teljes napi adagja nem haladhatja meg a 8 mg-ot.
monoterápia
Az AVANDIA szokásos kezdő adagja 4 mg, napi egyszeri adagként vagy napi kétszer osztva. Klinikai vizsgálatokban a napi kétszer 4 mg-os adagolás a FPG és az A1c (HbA1c) hemoglobinszintjének legnagyobb mértékű csökkenését eredményezte.
Kombináció szulfonilkarbamiddal vagy metforminnal
Ha az AVANDIA-t hozzáadják a meglévő terápiához, a hatóanyag (ok) jelenlegi dózisát az AVANDIA-terápia megkezdésekor folytatni lehet.
szulfonil-karbamid: Szulfonilkarbamiddal kombinációban alkalmazva az AVANDIA szokásos kezdő adagja 4 mg, egyszeri adagként, naponta egyszer, vagy osztott adagokban, naponta kétszer. Ha a betegek hipoglikémiáról számolnak be, akkor a szulfonilkarbamid adagját csökkenteni kell.
metformin: Az AVANDIA szokásos kezdő adagja metforminnal kombinálva 4 mg, napi egyszeri adagként vagy napi kétszer osztott adagként. Nem valószínű, hogy a metformin dózisát az AVANDIA kombinációs terápia során hypoglykaemia miatt módosítani kell.
Kombináció Sulfonylurea Plus Metformin-nal
Az AVANDIA szokásos kezdő adagja szulfonilkarbamiddal és metforminnal kombinálva 4 mg, napi egyszeri adagként vagy napi kétszer osztva. Ha a betegek hipoglikémiáról számolnak be, akkor a szulfonilkarbamid adagját csökkenteni kell.
Konkrét betegpopulációk
Vesekárosodás: Nem szükséges az adag módosítása, ha AVANDIA-t monoterápiában alkalmazzák vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Mivel a metformin ilyen betegeknél ellenjavallt, a metformin és az AVANDIA egyidejű alkalmazása vesekárosodásban is ellenjavallt.
Májkárosodás: Az AVANDIA-kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a májenzimeket. Az AVANDIA-kezelést nem szabad megkezdeni, ha a beteg aktív klinikai bizonyítékkal rendelkezik májbetegség vagy megnövekedett szérum transzaminázszint (ALAT> 2,5x a normál felső határa a 2009 elején) terápia). Az AVANDIA kezelés megkezdése után a máj enzimeket rendszeresen ellenőrizni kell az egészségügyi szakember klinikai megítélése alapján. [Lát FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK és KLINIKAI FARMAKOLÓGIA.]
gyermekgyógyászati: Az adatok nem elegendőek az AVANDIA gyermekgyógyászati alkalmazásához HASZNÁLAT KÜLÖNLEGES NEMZETEKBEN].
felső
Adagolási formák és erősségek
Ötszögletű filmtablettával ellátott TILTAB tabletta az alábbiak szerint tartalmaz roziglitazonot maleátként:
- 2 mg - rózsaszín, egyik oldalán SB, másik oldalán 2 jelöléssel ellátva
- 4 mg - narancssárga, egyik oldalán SB, másik oldalán 4 betűkkel
- 8 mg - vörös-barna, egyik oldalán SB, másik oldalán 8 jelzéssel
felső
Ellenjavallatok
Az AVANDIA elindítása a New York Heart Association (NYHA) III. Vagy IV. Osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenjavallt [lásd a KOCKÁZATOS FIGYELMEZTETÉS].
felső
Figyelmeztetések és óvintézkedések
Szívelégtelenség
Az AVANDIA, akárcsak más tiazolidindionok, önmagában vagy más antidiabetikumokkal kombinálva, folyadékretenciót okozhat, amely súlyosbíthatja vagy szívelégtelenséghez vezethet. A betegeket figyelni kell a szívelégtelenség jeleire és tüneteire. Ha ezek a tünetek és tünetek megjelennek, a szívelégtelenséget a jelenlegi ápolási előírásoknak megfelelően kell kezelni. Ezenkívül fontolóra kell venni a roziglitazon abbahagyását vagy dózisának csökkentését [lásd KOCKÁZATOS FIGYELMEZTETÉS].
Az AVANDIA-val kezelt pangásos szívelégtelenségben (CHF) szenvedő NYHA I. és II. Osztályú betegek fokozott kardiovaszkuláris események kockázatát mutatják. 52 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos echokardiográfiás vizsgálatot végeztek 224 2. típusú betegnél cukorbetegség és NYHA I. vagy II. osztályú CHF (ejekciós frakció â ¤ 45%) háttér antidiabetikus és CHF terápia. Egy független bizottság vakon végzett értékelést végzett a folyadékkal kapcsolatos eseményekről (ideértve a következőket: pangásos szívelégtelenség) és kardiovaszkuláris kórházi kezelések az előre meghatározott kritériumok szerint (Megítélés). A döntéstől eltekintve, a kardiovaszkuláris egyéb mellékhatásokat a vizsgálók jelentették. Noha a kilökődő frakciók kezdeti szintjéhez viszonyított változásbeli különbséget nem figyeltünk meg, mégis kardiovaszkuláris mellékhatásokat figyeltek meg az AVANDIA-kezelést követően a placebóval összehasonlítva a 52 hetes tanulmány. (Lásd az 1. táblázatot.)
Asztal 1. Szív- és érrendszeri káros események pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (I. és II. NYHA osztály) AVANDIA-val vagy placebóval kezelt betegekkel (kiegészítve a háttér antidiabetikus és CHF-terápiát)
| Események | AVANDIA N = 110 n (%) |
Placebo N = 114 n (%) |
| elbírált | ||
| Szív-érrendszeri halálesetek | 5 (5%) | 4 (4%) |
| A CHF súlyosbodása | 7 (6%) | 4 (4%) |
| - egynapos kórházi ápolással | 5 (5%) | 4 (4%) |
| - éjszakai kórházi ápolás nélkül | 2 (2%) | 0 (0%) |
| Új vagy rosszabbodó ödéma | 28 (25%) | 10 (9%) |
| Új vagy rosszabbodó légzés | 29 (26%) | 19 (17%) |
| Növekszik a CHF-kezelés | 36 (33%) | 20 (18%) |
| Kardiovaszkuláris kórházi ápolás * | 21 (19%) | 15 (13%) |
| A nyomozók által bejelentett, nem ítélték meg | ||
| Ischaemiás mellékhatások | 10 (9%) | 5 (4%) |
| - Miokardiális infarktus | 5 (5%) | 2 (2%) |
| - Angina | 6 (5%) | 3 (3%) |
| * Tartalmazza a kórházi ápolást bármilyen kardiovaszkuláris ok miatt. |
Az AVANDIA elindítása ellenjavallt NYHA III. Vagy IV. Osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az AVANDIA nem javasolt tüneti szívelégtelenségben szenvedő betegek számára. [Lát KOCKÁZATOS FIGYELMEZTETÉS.]
Azon akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegeket nem vizsgálták ellenőrzött klinikai vizsgálatokban. Tekintettel a szívelégtelenség kialakulásának potenciáljára akut koszorúér rendellenességben szenvedő betegekben, az AVANDIA nem indul el akut koszorúér-rendellenességben szenvedő betegek számára ajánlott, és az AVANDIA abbahagyását ebben az akut szakaszban meg kell adni figyelembe vett.
A NYHA III. És IV. Osztályú szívállapotú betegeket (CHF-mel vagy anélkül) nem vizsgálták ellenőrzött klinikai vizsgálatokban. Az AVANDIA nem javasolt a III. És IV. Osztályú NYHA szívállapotú betegeknél.
Miokardiális ischaemia
A miokardiális ischaemia metaanalízise 42 klinikai vizsgálatból álló csoportban
Metaanalízist végeztünk retrospektív módon a kettős vak, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat során bejelentett kardiovaszkuláris mellékhatások értékelése során (átlagos időtartam 6 hónap).1
Ezeket a vizsgálatokat a glükózcsökkentő hatékonyság felmérésére végezték el 2. típusú cukorbetegség esetén, és a vizsgálatokban a kardiovaszkuláris események várhatóan tervezett elbírálására nem került sor. Néhány vizsgálat placebo-kontrollált volt, mások pedig kontrollként aktív orális antidiabetikus gyógyszereket alkalmaztak. A placebo-kontrollos vizsgálatok tartalmaztak monoterápiás vizsgálatokat (monoterápia AVANDIA-val versus placebo monoterápiával) és kiegészítő vizsgálatokat (AVANDIA vagy placebo, szulfonil-karbamiddal, metforminnal vagy inzulinnal kiegészítve). Az aktív kontroll vizsgálatok tartalmaztak monoterápiás vizsgálatokat (monoterápia AVANDIA-val versus szulfonilurea vagy metformin ellen) monoterápia) és kiegészítő vizsgálatok (AVANDIA plusz szulfonilurea vagy AVANDIA plusz metformin, szemben szulfonilurea plusz metformin). Összesen 14 237 beteget vontak be (8 604 az AVANDIA-t tartalmazó kezelési csoportokban, 5 633) összehasonlító csoportok), 4614 betegév expozícióval az AVANDIA-val és 2675 betegév expozícióval összehasonlításként. A miokardiális ischaemiás események között szerepelt angina pectoris, angina pectoris súlyosbodása, instabil angina, szívmegállás, mellkasi fájdalom, koszorúér artériák elzáródása, légszomj, szívizom-infarktus, koszorúér-trombózis, szívizom-ischaemia, koszorúér-betegség és koszorúér rendellenesség. Ebben az elemzésben megnövekedett a miokardiális ischaemia kockázata az AVANDIA-val összehasonlítva az összevont összehasonlítókkal megfigyelték (2% AVANDIA és 1,5% összehasonlító adatok, esélyarány 1,4, 95% konfidencia intervallum [CI] 1,1, 1.8). Az AVANDIA-val fokozott miokardiális ischaemiás események kockázatát figyelték meg a placebo-kontrollos vizsgálatokban, az aktív kontrollos vizsgálatokban azonban nem. (Lásd az 1. ábrát.)
A miokardiális ischaemiás események fokozott kockázatát figyelték meg azokban a vizsgálatokban, ahol AVANDIA-t adtak hozzá inzulinra (2,8% AVANDIA plusz inzulin, szemben 1,4% placebó és inzulin esetén, [VAGY 2,1, 95% CI 0,9, 5.1]). Ez a megnövekedett kockázat 100 betegévenként 3 esemény különbségét tükrözi (95% CI -0,1, 6,3) a kezelési csoportok között. [Lát FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK.]
1.ábra. A miokardiális ischaemiás események esélyességi arányának (95% -os konfidencia-intervallum) erdészeti grafikonja 42 klinikai vizsgálat metaanalízisénél
A szívizom-ischaemia fokozott megnövekedett kockázatát megfigyelték azokban a betegekben is, akik AVANDIA-t és háttér-nitrát kezelést kaptak. A nitrátfelhasználók AVANDIA (N = 361) és a kontroll (N = 244) ellenére az esélyarány 2,9 volt (95% CI 1,4, 5.9), míg a nem-nitrát használók (összesen körülbelül 14 000 beteg) esetén az esélyarány 1,3 (95% CI 0,9, 1.7). Ez a megnövekedett kockázat 100 betegévenként 12 miokardiális ischaemiás esemény különbséget jelent (95% CI 3,3, 21,4). A nitráthasználók többsége koronáris szívbetegséget állapított meg. Az ismert szívkoszorúér betegségben szenvedő, nitrátkezelésben nem részesülő betegek körében az AVANDIA-val összehasonlítva a miokardiális ischaemiás események fokozott kockázatát nem bizonyították.
Miokardiális ischaemiás események az AVANDIA hosszú távú, prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálataiban
Az AVANDIA három nagy, hosszú távú, prospektív, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatából származó adatokat a metaanalízistől elkülönítve értékelték. Ez a 3 vizsgálat összesen 14 067 beteget foglal magában (AVANDIA-t tartalmazó kezelési csoport N = 6 311, összehasonlító csoport) N = 7 756 csoport), AVANDIA esetében 21 803 betegév és 25 998 betegév expozíció esetén AVANDIA esetén összehasonlításként. A nyomon követés időtartama meghaladta a 3 évet minden vizsgálatban. Az ADOPT (A Diabetes Outrend Progression Trial) egy 4-6 éves, randomizált, aktív kontrollos vizsgálat volt a közelmúltban diagnosztizált, 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, a gyógyszeres kezelés előtt.
Ez egy hatékonysági és általános biztonsági vizsgálat volt, amelynek célja a tartósság vizsgálata
AVANDIA monoterápiaként (N = 1,456) a glikémiás kontroll kezelésére 2. típusú cukorbetegség esetén, szulfonilkarbamid monoterápia (N = 1 441) és metformin monoterápia összehasonlító karjaival (N = 1,454). A DREAM (a cukorbetegség csökkentésének értékelése a rosiglitazonnal és a Ramipril gyógyszeres kezelésével, közzétett jelentés2) egy 5 éves randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat, csökkent glükóztoleranciával és / vagy éhgyomri betegekkel szőlőcukor. 2 x 2-es tényezővel rendelkezik, amelynek célja az AVANDIA és külön-külön a ramipril (egy angiotenzin konvertáló enzim-inhibitor [ACEI]) hatásának felmérése a cukorbetegség előrehaladására. A DREAM-ban 2635 beteg volt AVANDIA-t tartalmazó kezelési csoportban, és 2634-es a nem-kezelő csoportokban AVANDIA.A köztes eredményeket 3 közzétették a RECORD (Rosiglitazone értékelték a szív kimenetele és a glikémia szabályozása szempontjából Cukorbetegség), egy folyamatban lévő, nyílt, hat éves kardiovaszkuláris eredmény-vizsgálat 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekben, átlagos kezeléssel időtartama 3,75 év. A RECORD olyan betegeket foglal magában, akiknek metformin vagy szulfonilkarbamid monoterápia sikertelen volt; azokat, akiknél a metformin sikertelen volt, véletlenszerűen válogatják be, hogy kiegészítő AVANDIA-t vagy kiegészítő szulfonilkarbamidot kapjanak, és azokat, akiknél a szulfonilkarbamid sikertelen, véletlenszerűen válogatják be, hogy kiegészítő AVANDIA-t vagy kiegészítőt kapjanak metformin. A RECORD alkalmazásban összesen 2220 beteg részesül kiegészítő AVANDIA-ban, és 2227 beteg az AVANDIA-t nem tartalmazó kiegészítő kezelési mód egyikében.
E három vizsgálat esetében az elemzéseket a legfontosabb káros kardiovaszkuláris események (miokardiális infarktus, kardiovaszkuláris halál vagy szélütés) összetevőjével végezték el, a továbbiakban MACE. Ez a végpont különbözik a metaanalízis „szívizom-ischaemiás események széles végpontjától”, amelyeknek több mint a fele angina volt. A miokardiális infarktus magában foglalta az elítélt végzetes és nem halálos miokardiális infarktust, valamint hirtelen halált. Amint az a 2. ábrán látható, a 3 végpont (MACE, MI és teljes mortalitás) eredményei statisztikailag nem voltak szignifikáns különbségek az AVANDIA és az összehasonlítók között.
A DREAM vizsgálat előzetes elemzése során a kardiovaszkuláris események előfordulása magasabb volt azoknál a betegeknél, akik kaptak AVANDIA-t ramiprillal kombinálva, mint azoknál a betegeknél, akik csak ramiprilt kaptak, ahogyan az a 2. ábra. Ezt az eredményt nem erősítették meg az ADOPT és a RECORD (aktív kontrollált vizsgálatok cukorbetegségben szenvedő betegekben) során, amelyekben a betegek 30% -a, illetve 40% -a számolt be ACE-gátlók alkalmazásáról a kiinduláskor.
A myocardialis ischaemia kockázatával kapcsolatban rendelkezésre álló adatok összességében nem meggyőzőek. Ennek a kockázatnak a végleges következtetéseire van szükség egy megfelelően megtervezett kardiovaszkuláris kimenetelű tanulmány befejezéséhez.
Nem végeztek klinikai vizsgálatokat, amelyek meggyőző bizonyítékot szolgáltatnának az AVANDIA vagy más orális antidiabetikus gyógyszer makrovaszkuláris kockázatának csökkentésére.
Pangásos szívelégtelenség és myocardialis ischaemia az AVANDIA és az inzulin együttes alkalmazása során
Az olyan vizsgálatokban, amelyekben az AVANDIA-t az inzulinnal adták, az AVANDIA növelte a pangásos szívelégtelenség és a miokardiális ischaemia kockázatát. (Lásd a 2. táblázatot.)
Az AVANDIA és az inzulin együttes alkalmazása nem javasolt. [Lát Javallatok és felhasználás és FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK.]
Öt, 26 hetes, kontrollált, randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelyeket beépítettek a metaanalízisbe [lásd FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK], a 2. típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeket randomizáltuk AVANDIA és inzulin (N = 867) vagy inzulin (N = 663) együttes alkalmazására. Ebben az öt vizsgálatban az AVANDIA-t adták az inzulinhoz. Ezekbe a vizsgálatokba bevonták a régóta fennálló diabéteszes betegeket (medián időtartamuk 12 év), és a már meglévők magas prevalenciájával orvosi állapotok, ideértve a perifériás neuropathiát, retinopathiát, ischaemiás szívbetegséget, érrendszeri betegséget és pangásos szívet kudarc. A kialakuló pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek száma összesen 21 (2,4%) és 7 (1,1%) volt az AVANDIA plusz inzulin és inzulin csoportban. A kialakuló szívizom-iszkémiában szenvedő betegek száma 24 (2,8%) és 9 (1,4%) az AVANDIA plusz inzulin és inzulin csoportban (OR 2,1 [95% CI 0,9, 5,1]). Bár a pangásos szívelégtelenség és a miokardiális ischaemia események aránya alacsony volt a vizsgált csoportban populációban, az események aránya kétszeres vagy annál magasabb volt az AVANDIA és a inzulin. Ezeket a kardiovaszkuláris eseményeket mind az AVANDIA 4 mg, mind 8 mg napi adagjainál észlelték. (Lásd a 2. táblázatot.)
2. táblázat Szív- és érrendszeri események előfordulása az AVANDIA-nak az ellenőrzött inzulinkezeléshez történő öt kontrollált vizsgálatában
| Esemény* | AVANDIA + inzulin (n = 867) n (%) |
Inzulin (n = 663) n (%) |
| Pangásos szívelégtelenség | 21 (2.4%) | 7 (1.1%) |
| Miokardiális ischaemia | 24 (2.8%) | 9 (1.4%) |
| Szív- és érrendszeri halál, miokardiális infarktus vagy stroke együttesen | 10 (1.2%) | 5 (0.8%) |
| ütés | 5 (0.6%) | 4 (0.6%) |
| Miokardiális infarktus | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| Szív-érrendszeri halál | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| Minden halál | 6 (0.7%) | 1 (0.2%) |
| * Az események nem kizárólagosak; azaz egy olyan beteget, akin szív- és érrendszeri miokardiális infarktus okozta halált, négy eseménykategóriába soroljuk (myocardialis ischaemia; szív- és érrendszeri halál, miokardiális infarktus vagy stroke; miokardiális infarktus; szív- és érrendszeri halál). |
Az AVANDIA és inzulin együttes alkalmazásának hatodik, 24 hetes, kontrollált, randomizált, kettős vak vizsgálatában inzulint adtak az AVANDAMET®-hez. (roziglitazon-maleát és metformin-HCl) (n = 161) és összehasonlítva az inzulinnal és a placebóval (n = 158), egyszeri vak, 8 hetes bejutás után AVANDAMET. A farmakológiai kezelést igénylő ödéma és a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeket a kiindulási és a bevezetési időszakban kizártuk.
Az AVANDAMET-et és inzulint kapó csoportban egy miokardiális ischaemiás esemény és egy hirtelen halál volt. Az inzulincsoportban nem észleltek myocardialis ischaemiát, és egyik kezelési csoportban sem jelentettek pangásos szívelégtelenséget.
Ödéma
Az AVANDIA-t óvatosan kell alkalmazni ödéma esetén. Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban, akik 8 héten keresztül naponta egyszer 8 mg AVANDIA-t kaptak, statisztikailag szignifikánsan megnőtt a plazma medián térfogata a placebohoz képest.
Mivel a tiazolidindionok, köztük a rosiglitazon, folyadékretenciót okozhatnak, amely súlyosbíthatja vagy pangásos szívelégtelenséghez vezet, az AVANDIA-t óvatosan kell alkalmazni a szív kockázatának kitett betegeknél kudarc. A betegeket monitorozni kell a szívelégtelenség tüneteinek és tüneteinek szempontjából KOCKÁZATOS FIGYELMEZTETÉS, FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK ].
Kontrollált klinikai vizsgálatokban 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek között enyhe vagy közepes mértékű ödémáról számoltak be az AVANDIA-val kezelt betegekben, és ezek dózisfüggőek lehetnek. A folyamatban lévő ödémával rendelkező betegeknek valószínűbb, hogy az ödémával kapcsolatos mellékhatások lépnek fel, ha az inzulinnal és AVANDIA-val kombinált kezelést kezdik [lásd MELLÉKHATÁSOK].
Súlygyarapodás
A dózisfüggő súlygyarapodást csak az AVANDIA és más hypoglykaemiás szerek kombinációjában figyelték meg (3. táblázat). A súlygyarapodás mechanizmusa nem egyértelmű, de valószínűleg a folyadék-visszatartás és a zsírfelhalmozás kombinációját foglalja magában.
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint szokatlanul gyors súlynövekedést és a klinikai vizsgálatokban általánosan megfigyeltnél nagyobb mértékű növekedést jelentettek. Azokat a betegeket, akiknél ilyen növekedés tapasztalható, fel kell mérni a folyadékfelhalmozódás és a mennyiséggel kapcsolatos események, például a túlzott ödéma és pangásos szívelégtelenség szempontjából [lásd KOCKÁZATOS FIGYELMEZTETÉS].
3. táblázat Súlyváltozás (kg) a kiindulási értékhez képest a végpontnál a klinikai vizsgálatok során
| monoterápia | tartam | Ellenőrző csoport | AVANDIA 4 mg Középső (25., 75 percentilis) |
AVANDIA 8 mg Középső (25., 75 percentilis) |
|
| Középső (25., 75 percentilis) | |||||
| 26 hét | placebo | -0.9 (-2.8, 0.9) n = 210 |
1.0 (-0.9, 3.6) n = 436 |
3.1 (1.1, 5.8) n = 439 |
|
| 52 hét | szulfonil- | 2.0 (0, 4.0) n = 173 |
2.0 (-0.6, 4.0) n = 150 |
2.6 (0, 5.3) n = 157 |
|
| Kombinált terápia | |||||
| szulfonil- | 24-26 hét | szulfonil- | 0 (-1.0, 1.3) n = 1,155 |
2.2 (0.5, 4.0) n = 613 |
3.5 (1.4, 5.9) n = 841 |
| metformin | 26 hét | metformin | -1.4 (-3.2, 0.2) n = 175 |
0.8 (-1.0, 2.6) n = 100 |
2.1 (0, 4.3) n = 184 |
| Inzulin | 26 hét | inzulin | 0.9 (-0.5, 2.7) n = 162 |
4.1 (1.4, 6.3) n = 164 |
5.4 (3.4, 7.3) n = 150 |
| Szulfonilkarbamid + metformin | 26 hét | szulfonilkarbamid + metformin | 0.2 (-1.2, 1.6) n = 272 |
2.5 (0.8, 4.6) n = 275 |
4.5 (2.4, 7.3) n = 276 |
Egy 4-6 éves monoterápiás összehasonlító vizsgálatban (ADOPT) olyan betegekben, akiknek a közelmúltban diagnosztizálták 2-es típusú cukorbetegségüket, és amelyeket korábban nem kezeltek antidiabetikumokkal [lásd Klinikai tanulmánys], a medián súlyváltozás (25%)th, 75th a százalékos érték a kiindulási értékhez viszonyítva 4 éves korban AVANDIA esetében 3,5 kg (0,0, 8,1), glicurid esetén 2,0 kg (-1,0, 4,8) és metformin esetén -2,4 kg (-5,4, 0,5).
Egy 24 hetes vizsgálatban napi 4–8 mg AVANDIA-val kezelt 10–17 éves gyermekkori betegekben a középtömeg-növekedés 2,8 kg (25).th, 75th százalékok: 0,0, 5,8) számoltak be.
Májhatások
A májenzimeket minden betegnél meg kell mérni az AVANDIA-kezelés megkezdése előtt, ezt követően pedig az egészségügyi szakember klinikai megítélése alapján. Az AVANDIA-kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegeknél, akiknél a májenzimszint megnövekedett (ALAT> 2,5x a normál felső határa). A kezdetben enyhén emelkedett májenzimekkel rendelkező betegek (ALAT szintje a normál felső határa 2,5x) vagy az AVANDIA-kezelés alatt értékelni kell a májenzim okának meghatározását magasság. Az AVANDIA-terápia megkezdésekor vagy folytatása enyhe májenzimszint emelkedés esetén óvatosan kell eljárni és magában foglalja a szoros klinikai nyomon követést, ideértve a májenzimek ellenőrzését, annak meghatározására, hogy a májenzimszint emelkedése megszűnik-e vagy sem romlik. Ha az AVANDIA-kezelésben részesülő betegekben az ALAT szintje a normál felső határhoz képest háromszor> 3X-re növekszik, a májenzimszintet a lehető leghamarabb ellenőrizni kell. Ha az ALAT-szint> normális felső határ háromszorosa> 3X marad, akkor az AVANDIA-kezelést abba kell hagyni.
Ha bármelyik betegnél májelégtelenségre utaló tünetek merülnek fel, amelyek magukban foglalhatják megmagyarázhatatlan émelygést, hányást, hasi fájdalmat, fáradtságot, anorexia és / vagy sötét vizeletet, ellenőrizni kell a májenzimeket. A beteg AVANDIA-terápia folytatásának folytatására vonatkozó döntést a laboratóriumi értékelésekig klinikai megítélésnek kell követnie. Ha sárgaság figyelhető meg, a gyógyszeres kezelést abba kell hagyni. [Lát MELLÉKHATÁSOK.]
Macular ödéma
A forgalomba hozatal utáni tapasztalatokról makuláris ödémát jelentettek olyan cukorbetegekben, akik AVANDIA-t vagy más tiazolidindiont szedtek. Néhány beteg homályos látásban vagy csökkent látásélességben szenved, de úgy tűnik, hogy néhány beteget rutin szemészeti vizsgálat során diagnosztizáltak. A betegek többségénél perifériás ödéma volt a makuláris ödéma diagnosztizálásakor. Néhány betegnél javult a makulaödéma, miután a tiazolidindion-kezelést abbahagyták. A cukorbetegségben szenvedő betegeknek rendszeresen szemvizsgálatokat kell végezniük szemésznél, az Amerikai Cukorbetegség Szövetség előírásainak megfelelően. Ezenkívül minden olyan cukorbeteget, aki bármilyen vizuális tünetet észlel, azonnal szemészhez kell fordítani, függetlenül a beteg mögöttes gyógyszereitől vagy más fizikai leletektől. [Lát MELLÉKHATÁSOK.]
törések
Nemrégiben egy 4-6 éves összehasonlító vizsgálatban (ADOPT) a glikémiás kontroll monoterápiával történő kezelése korábban még nem alkalmazott betegeknél 2-es típusú diabetes mellitusban diagnosztizálták, a csonttörések gyakoribb előfordulását figyelték meg a szedő nőkben AVANDIA. A 4-6 éves időszakban a nők csonttörésének előfordulási gyakorisága 9,3% (60/645) volt az AVANDIA esetében, szemben a 3,5% -kal (21/605) a glicuriddal és 5,1% -kal (30/590) a metforminnal. Ezt a megnövekedett gyakoriságot a kezelés első éve után figyelték meg, és a vizsgálat során is fennmaradtak. Az AVANDIA-t kapó nők töréseinek nagy része felkarban, kézben és lábban fordult elő. Ezek a törési helyek különböznek azoktól, amelyeket általában a menopauza utáni osteoporosishoz (például csípő vagy gerinc) társítanak. Az AVANDIA-val kezelt férfiakban nem történt megnövekedés a törések arányában. A törés kockázatát figyelembe kell venni a betegek, különösen a nők kezelése során AVANDIA, és odafigyelés a csontok egészségének értékelésére és fenntartására a jelenlegi gondoskodás.
Hematológiai hatások
Az AVANDIA-val kezelt felnőtt betegekben az átlagos hemoglobin és a hematokrit csökkenése dózisfüggő módon történt [lásd MELLÉKHATÁSOK]. A megfigyelt változások összefügghetnek az AVANDIA-kezelés során megfigyelt megnövekedett plazmamennyiséggel.
Cukorbetegség és vércukorszint-ellenőrzés
Az AVANDIA-t más hipoglikémiás szerekkel kombinációban kapó betegeknél fennáll a hypoglykaemia kockázata, és szükség lehet az egyidejű szer dózisának csökkentésére.
Időszakos éhgyomri vércukorszint és HbA1c méréseket kell végezni a terápiás válasz monitorozására.
Peteérés
Az AVANDIA-val történő kezelés, hasonlóan más tiazolidindionokhoz, omenációhoz vezethet néhány premenopauzális anovulációs nőnél. Ennek eredményeként ezeknek a betegeknek fokozott lehet a terhesség kockázata az AVANDIA szedése közben [lásd Használat meghatározott populációkban]. Ezért premenopauzális nők esetén megfelelő fogamzásgátlást kell javasolni. Ezt a lehetséges hatást a klinikai vizsgálatok során nem vizsgálták külön; ezért ennek előfordulásának gyakorisága nem ismert.
Bár a preklinikai vizsgálatok során hormonális egyensúlyhiányt tapasztaltak [lásd Nem klinikai toxikológia], ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége nem ismert. Ha váratlan menstruációs rendellenesség lép fel, felül kell vizsgálni az AVANDIA-kezelés folytatása előnyeit.
felső
Mellékhatások
Klinikai kísérleti tapasztalatok
Felnőtt
A klinikai vizsgálatokban körülbelül 9 900 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget kezeltek AVANDIA-val.
Az AVANDIA rövid távú kísérletei monoterápiában és más hipoglikémiás szerekkel kombinálva
Az AVANDIA monoterápiában végzett rövid távú klinikai vizsgálata során jelentett mellékhatások gyakoriságát és típusait a 4. táblázat mutatja.
4. táblázat Nemkívánatos események (≥ 5% bármely kezelési csoportban) A betegek beszámoltak rövid távú * kettős vak klinikai vizsgálatokban, AVANDIA monoterápiában
| Előnyben részesített kifejezés | AVANDIA monoterápia N = 2,526 % |
Placebo N = 601 % |
metformin N = 225 % |
Sulfonylureasâ € N = 626 % |
| Felső légúti fertőzés | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
| Sérülés | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
| Fejfájás | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
| Hátfájás | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
| Magas vércukorszint | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
| Fáradtság | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
| orrmelléküreg gyulladás | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
| Hasmenés | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
| A hipoglikémia | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
|
* A rövid távú vizsgálatok 8 héttől 1 évig terjedtek. †Ide tartoznak azok a betegek, akik glicuriddal (N = 514), gliklaziddal (N = 91) vagy glipiziddel (N = 21) kaptak. |
Összességében az AVANDIA alkalmazásakor jelentett mellékhatások típusától függetlenül az okozati összefüggést illetően szulfonilkarbamiddal vagy metforminnal kombinálva hasonlóak voltak a monoterápiával végzett kezelésekhez AVANDIA.
A vérszegénység és az ödéma eseményeiről általában nagyobb adagok esetén számoltak be, általában enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és általában nem igényelték az AVANDIA-kezelés abbahagyását.
Kettős vak vizsgálatokban az AVANDIA-t monoterápiában részesülő betegek 1,9% -ánál fordult elő anaemia, szemben a placebó 0,7% -ával, 0,6% -ával a szulfonil-karbamiddal és 2,2% -ával a metformin mellett. Az anémia jelentése nagyobb volt az AVANDIA és a metformin kombinációjával kezelt betegeknél (7,1%), valamint a AVANDIA és egy szulfonilurea plusz metformin (6,7%) az AVANDIA monoterápiával vagy egy szulfonilurea alkalmazásával összehasonlítva (2.3%). A metformin kombinációs klinikai vizsgálatokba bevont betegekben a kezelés előtti alacsonyabb hemoglobin / hematokrit szint hozzájárulhatott a magasabb anémia jelentési arányhoz e vizsgálatokban [lásd MELLÉKHATÁSOK].
Klinikai vizsgálatokban az AVANDIA-t monoterápiában részesülő betegek 4,8% -ánál jelentkeztek ödéma, szemben a placebó 1,3% -ával, a szulfonil-karbamid 1,0% -ával és a metformin 2,2% -ával. Az ödéma beszámolási aránya magasabb volt az AVANDIA 8 mg szulfonilkarbamid-kombinációk esetében (12,4%), mint az egyéb kombinációk, az inzulin kivételével. Az ödéma kialakulásáról az AVANDIA-t kapó betegek 14,7% -ánál fordultak elő az inzulin kombinációs vizsgálatok, szemben az önmagában alkalmazott inzulin 5,4% -ával. A pangásos szívelégtelenség új kialakulásáról vagy súlyosbodásáról az önmagában csak inzulin 1%, 2% (4 mg) és 3% (8 mg) arányban jelentkezett az AVANDIA-val kombinálva. KOCKÁZATOS FIGYELMEZTETÉS és FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK].
A szulfonilkarbamidokkal végzett kontrollált kombinált terápiás vizsgálatokban enyhe vagy közepes mértékű hypoglykaemiás tünetekről számoltak be, amelyek úgy tűnik, hogy dózisfüggők. Kevés beteget vontak vissza hipoglikémia miatt (<1%), és néhány hypoglykaemia epizódot súlyosnak tekintettek (<1%). A hipoglikémia volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fix dózisú inzulin kombinációs vizsgálatokban, bár kevés beteg vonult vissza hipoglikémia miatt (408-ból 4 AVANDIA mellett inzulint és 203-ból 1 inzulint) egyedül). A hipoglikémia aránya, amelyet kapilláris vércukorszinttel â mg ¤ 50 mg / dL igazol, önmagában az inzulin esetében 6%, míg az AVANDIA-val kombinálva 12% (4 mg) és 14% (8 mg). [Lát FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK.]
Az AVANDIA hosszú távú kipróbálása monoterápiaként
Egy 4-6 éves tanulmány (ADOPT) összehasonlította az AVANDIA (n = 1,456), a gliburid (n = 1 441) és a metformin (n = 1 454) felhasználását, mint monoterápia olyan betegekben, akik nemrégiben diagnosztizálták 2-es típusú cukorbetegséget, és akiket korábban nem kezeltek antidiabetikumokkal gyógyszer. Az 5. táblázat bemutatja a mellékhatásokat, az okozati összefüggés figyelembe vétele nélkül; az arányokat 100 betegév (PY) expozícióban fejezik ki, figyelembe véve a vizsgált gyógyszeres expozíció különbségeit a három kezelési csoportban.
Az ADOPT-ban történt törésekről számoltak be az AVANDIA-val kezelt nőkben (9,3%, 2,7 / 100 betegévek), összehasonlítva a gliburiddal (3,5%, 1,3 / 100 betegév) vagy a metforminnal (5,1%, 1,5 / 100) beteg-év).
A rosiglitazonnal kezelt nők töréseinek nagy részét a felkarban, a kézben és a lábban jelentették. [Lát FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK.] A törések megfigyelt gyakorisága a férfi betegeknél hasonló volt a 3 kezelési csoportban.
5. táblázat Terápiás mellékhatások (5 esemény / 100 betegév [PY]) bármely kezelési csoportban, az AVANDIA 4–6 éves klinikai vizsgálatában monoterápiában (ADOPT) jelentették
| AVANDIA N = 1,456 PY = 4,954 |
gliburidot N = 1,441 PY = 4 244 |
metformin N = 1,454 PY = 4 906 |
|
| nasopharyngitis | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
| Hátfájás | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
| Ízületi | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
| Magas vérnyomás | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
| Felső légúti fertőzés | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
| A hipoglikémia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
| Hasmenés | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
gyermekgyógyászati
Az Avandia biztonságosságát egy, aktív, kontrollos vizsgálatban vizsgálták 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekkori betegekben, amelyben 99-et Avandia-val, 101-et metforminnal kezeltek. Az Avandia vagy a metformin ok-okozati összefüggéseitől függetlenül a leggyakoribb (> 10%) mellékhatások a következők voltak fejfájás (17% versus 14%), hányinger (4% versus 11%), nasopharyngitis (3% versus 12%) és hasmenés (1% versus) 13%). Ebben a tanulmányban a diabéteszes ketoacidózis egy esetéről számoltak be a metformin csoportban. Ezenkívül a roziglitazon csoportban 3 beteg volt, akiknek FPG-je ≥ 1300 mg / dl, 2+ ketonuria és megemelkedett anionrés volt.
Laboratóriumi rendellenességek
Hematológiai
A kezelt felnőtt betegekben az átlagos hemoglobin és a hematokrit csökkenése dózisfüggő módon történt Avandia-val (az egyes vizsgálatokban átlagosan 1,0 g / dl hemoglobinszint és 3,3% -kal csökken hematokrit). A változások elsősorban az Avandia-terápia megkezdését vagy az Avandia adagjának növelését követő első 3 hónapban fordultak elő. A csökkenés időtartama és nagysága hasonló volt az Avandia és más vércukorszint elleni szerek kombinációjával vagy az Avandia monoterápiával kezelt betegeknél. A kezelés előtti hemoglobin- és hematokritszint alacsonyabb volt a metformin kombinációs vizsgálatokban a betegekben, és ez hozzájárulhatott a magasabb anémia beszámolási arányhoz. Gyermekpáciensekkel végzett egyetlen vizsgálatban a hemoglobin és a hematokrit csökkenéséről számoltak be (átlagosan 0,29 g / dl, illetve 0,95%). Az Avandia-val kezelt gyermekkori betegekben a hemoglobin és a hematokrit kis mértékű csökkenéséről is beszámoltak. A fehérvérsejtszám enyhén csökkent az Avandia-val kezelt felnőtt betegekben is. A hematológiai paraméterek csökkenése összefügghet az Avandia-kezeléssel megfigyelt megnövekedett plazmamennyiséggel.
lipidek
Felnőtteknél az Avandia-kezelést követően megfigyelték a szérum lipidek változását [lásd Klinikai farmakológia ]. A szérum lipid paraméterek kis változásairól számoltak be az Avandia-val kezelt gyermekekben 24 hétig.
Szérum transzamináz szintek
A jóváhagyást megelőző klinikai vizsgálatok során 4598 Avandia-val kezelt betegnél (3600 betegév expozíció) és hosszú távú 4- A 6 éves vizsgálatban 1 456 Avandia-val kezelt beteg (4 954 betegév-expozíció) nem volt bizonyíték a gyógyszer okozta májkárosító.
A jóváhagyást megelőzően ellenőrzött vizsgálatokban az Avandia-val kezelt betegek 0,2% -ánál az ALAT-szint meghaladta a normál felső határértékének háromszorosát, a placebó 0,2% -ánál és az aktív összehasonlító csoportnál 0,5% -nál. Az Avandia-val kezelt betegek ALAT emelkedése reverzibilis volt. Hyperbilirubinémiát az Avandia-val kezelt betegek 0,3% -ában, a placebóval kezelt 0,9% -ában és az aktív összehasonlítóval kezelt betegek 1% -ában találták meg. A jóváhagyást megelőző klinikai vizsgálatok során nem volt olyan eset, amikor a májkárosodáshoz vezető idioszinkratikus gyógyszerreakciók merülnének fel. [Lát Figyelmeztetések és óvintézkedések]
A 4-6 éves ADOPT-vizsgálatban Avandia-val (4 954 betegév expozíció), glicuriddal (4 244 betegév expozíció) vagy A metformin (4 906 betegév-expozíció), mint a monoterápia, az ALAT-szint megemelkedett ugyanolyan mértékű, mint a normál felső határ háromszorosát meghaladó mértékű (0,3 / 100 betegév) kitettség).
Postmarketing tapasztalat
A klinikai vizsgálatok során bejelentett mellékhatások mellett az alábbiakban ismertetett eseményeket azonosították az Avandia jóváhagyását követő alkalmazás során. Mivel ezekről az eseményekről önkéntesen számoltak be ismeretlen méretű populációból, nem lehet megbízhatóan becsülni azok gyakoriságát, vagy mindig megállapítani az okozati összefüggést a drogok expozíciójával.
A tiazolidindion-kezelésben részesülő betegekben súlyos mellékhatások, akár halálos kimenetelű, akár anélkül, potenciálisan a térfogat-kitermelés kapcsán (pl. pangásos szívelégtelenség, tüdőödéma és pleurális folyadékok) számoltak be [lát Dobozos figyelmeztetés és Figyelmeztetések és óvintézkedések].
A forgalomba hozatalt követően beszámoltak arról, hogy Avandia esetében hepatitis fordult elő, a májenzim enzimszintje legalább háromszorosa a normál felső határ és a májelégtelenség halálos kimenetelű és anélkül, bár az okozati összefüggés nem volt alapított.
Kiütés, viszketés, csalánkiütés, angioödéma, anafilaxiás reakció és Stevens-Johnson szindróma ritkán számoltak be.
Jelentéseket kaptunk a csökkent látásélességgel járó, diabéteszes makulaödéma új kialakulásáról vagy súlyosbodásáról [lásd: Figyelmeztetések és óvintézkedések].
felső
Gyógyszerkölcsönhatások
CYP2C8 inhibitorok és induktorok
A CYP2C8 inhibitora (például gemfibrozil) növelheti a rosiglitazon AUC-ját, és a CYP2C8 induktora (például rifampin) csökkentheti a rosiglitazon AUC-jét. Ezért ha a rosiglitazon-kezelés alatt elindítják vagy leállítják a CYP2C8 inhibitort vagy induktorát, a klinikai válasz alapján változtatásra lehet szükség a cukorbetegség kezelésében. [Lát KLINIKAI FARMAKOLÓGIA.]
felső
Használat meghatározott populációkban
Terhesség
C. terhességi kategória
Valamennyi terhességnek fennáll a hátsó kockázata a születési rendellenességek, veszteségek vagy más káros következmények miatt, függetlenül a gyógyszer expozíciójától. Ez a háttér-kockázat fokozódik a hiperglikémia által bonyolult terhességekben és jó metabolikus kontroll mellett csökkenthető. A cukorbetegségben vagy a terhességi cukorbetegségben szenvedő betegek számára elengedhetetlen a jó metabolikus kontroll fenntartása a fogamzás előtt és a terhesség alatt. Az ilyen betegeknél elengedhetetlen a glükózkontroll gondos ellenőrzése. A legtöbb szakértő az inzulin monoterápiát javasolja terhesség alatt, hogy a vércukorszint a normálhoz közel legyen.
Emberi adatok: A jelentések szerint a rosiglitazon átjut az emberi placentán, és kimutatható a magzati szövetekben. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Terhes nőkön nincs megfelelő és jól ellenőrzött vizsgálat. Az AVANDIA-t nem szabad alkalmazni terhesség alatt.
Állatkísérletek: Patkányok korai terhessége alatt a rosiglitazon-kezeléssel nem volt hatással a beültetésre vagy az embrióra, de A késői közepes terhesség alatt végzett kezelés magzati halállal és növekedési retardációval társult patkányokban és nyulakban egyaránt. Teratogenitást nem figyeltek meg patkányokban 3 mg / kg-os dózisoknál és nyulakon 100 mg / kg-os dózisoknál (a humán AUC maximális ajánlott napi dózisának kb. 20-szorosa és 75-szerese az AUC-értéknél). A rosiglitazon placentális patológiát okozott patkányokban (3 mg / kg / nap). Patkányok terhesség ideje alatt történő laktációval történő kezelése csökkentette az alom méretét, az újszülött életképességét és a szülés utáni növekedést, a növekedés késleltetése pedig visszafordítható a pubertás után. A placentára, az embrióra / magzatra és az utódokra kifejtett hatások esetén a hatás nélküli dózis 0,2 mg / kg / nap patkányokban és 15 mg / kg / nap nyulakon. Ezek a hatásmentes szintek az emberi ajánlott maximális napi dózis körülbelül 4-szerese az emberi AUC-értékkel. A rosiglitazon csökkentette a méhbeültetések és az élő utódok számát, amikor fiatal nőivarú patkányokat 40 mg / kg / nap a 27 napos kortól a szexuális érettségig (kb. 68-szorosa az emberi AUC-nek a maximális napi ajánlott értéknél dózis). A hatás nélküli szint 2 mg / kg / nap (az emberi AUC megközelítőleg négyszerese a maximális ajánlott napi adagnak). Nem volt hatással a pre- és postnatális túlélésre vagy növekedésre.
Munka és szállítás
A rosiglitazon emberi szülésre és szülésre gyakorolt hatása nem ismert.
Szoptató anyák
A gyógyszerrel összefüggő anyagot a szoptató patkányok tejében detektálták. Nem ismert, hogy az AVANDIA kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, az AVANDIA-t nem szabad szoptató nőnek adni.
Gyermekgyógyászati alkalmazás
A placebóba történő bejutást követően, ideértve az étkezési tanácsadást, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek, 10–17 éves korban, és a kiindulási átlagos testtömeg-index (BMI) 33 A testtömeg kg / m-es adatait randomizálták napi kétszer 2 mg AVANDIA-val (n = 99) vagy napi kétszer 500 mg metforminnal (n = 101) 24 órás, kettős vak vizsgálatban. próba. Ahogy az várható volt, az FPG csökkent azokban a betegekben, akik még nem kaptak cukorbetegség-kezelést (n = 104), és növekedett azokban a betegekben, akiknél a korábbi gyógyszereket (általában metformin) abbahagyták (n = 90) a bevezetési időszakban. Legalább 8 hetes kezelés után az AVANDIA-val kezelt betegek 49% -ánál, a metforminnal kezelt betegek 55% -ánál az adag megkétszereződött, ha FPG> 126 mg / dL. A teljes kezelési szándékú populációban a 24. héten a HbA1c átlagos változása a kiindulási értékhez képest -0,14% volt az AVANDIA és -0,49% a metformin esetén. Ebben a vizsgálatban nem volt elegendő beteg ahhoz, hogy statisztikailag megállapítsák, vajon ezek
a megfigyelt átlagos kezelési hatások hasonlóak vagy eltérőek voltak. A kezelési hatások az antidiabetikumokkal nem kezelt betegek és a korábban antidiabetikus terápiával kezelt betegek esetében különböztek (6. táblázat).
6. táblázat 24. hét: Az FPG és HbA1c változás az alapszinthez viszonyítva, az utóbbi megfigyelés alapján továbbvitt gyermekeknél, ha a HbA1c alapszintje> 6,5%
| Nincsenek betegek | Korábban kezelt betegek | |||
|
metformin N = 40 |
roziglitazon N = 45 |
metformin N = 43 |
roziglitazon N = 32 |
|
| FPG (mg / dL) | ||||
| Alapvonal (átlag) | 170 | 165 | 221 | 205 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | -21 | -11 | -33 | -5 |
| Módosított kezelési különbség * (rosiglitazon-metformin) â € (95% CI) | 8 (-15, 30) |
21 (-9, 51) |
||
| A 30 mg / dL-es betegek% -a csökken az alapszinthez képest | 43% | 27% | 44% | 28% |
| HbA1c (%) | ||||
| Alapvonal (átlag) | 8.3 | 8.2 | 8.8 | 8.5 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | -0.7 | -0.5 | -0.4 | 0.1 |
| Módosított kezelési különbség * (rosiglitazon-metformin) â € (95% CI) | 0.2 (-0.6, 0.9) |
0.5 (-0.2, 1.3) |
||
| A 0,7% -kal csökkent betegek% -a csökkent a kiindulási értékhez képest | 63% | 52% | 54% | 31% |
|
* A kiindulási átlagtól való változás a legkisebb négyzet, a HbA1c, a nem és a régió kiindulási alapjához igazítás. †A különbség pozitív értékei kedveznek a metforminnak. |
A kezelési különbségek a kiindulási BMI-től vagy a súlytól függtek, így az AVANDIA és a metformin hatása jobban összehasonlíthatónak bizonyult a nehezebb betegek között. A medián súlygyarapodás 2,8 kg volt a roziglitazon és 0,2 kg a metformin mellett [lásd FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK]. A rosiglitazonnal kezelt betegek 54% -a és a metforminnal kezelt betegek 32% -a kapott 2 kg, a rosiglitazonnal kezelt betegek 33% -ának és a metforminnal kezelt betegek 7% -ának kb. 5 kg tanulmány.
Az ebben a tanulmányban megfigyelt nemkívánatos eseményeket a Káros reakciók című szakasz ismerteti.
3. ábra Átlagos HbA1c az idő múlásával az AVANDIA és a metformin 24 hetes tanulmányában gyermekkori betegekben - Drug-Navé alcsoport
Geriatric használat
A populáció farmakokinetikai elemzésének eredményei azt mutatták, hogy az életkor nem befolyásolja szignifikánsan a rosiglitazon farmakokinetikáját [lásd KLINIKAI FARMAKOLÓGIA]. Ezért az időseknél nincs szükség az adag módosítására. Kontrollált klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg általános különbségeket a biztonságosságban és a hatékonyságban az idősebb (¥ ¥ between 65 év) és a fiatalabb (<65 év) betegek között.
felső
túladagolás
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az emberben történő túladagolásról. Önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatok során az AVANDIA-t egyszeri, 20 mg-os orális dózisban adták be, és jól tolerálható volt. Túladagolás esetén a szupportív kezelést meg kell kezdeni a beteg klinikai státusának megfelelően.
felső
Leírás
Az AVANDIA (roziglitazon-maleát) egy orális antidiabetikum, amely elsősorban az inzulinérzékenység növelésével hat. Az AVANDIA javítja a glikémiás szabályozást, miközben csökkenti a keringő inzulinszintet.
A roziglitazon-maleát kémiai vagy funkcionális szempontból nem áll rokonban a szulfonilkarbamidokkal, a biguanidokkal vagy az alfa-glükozidáz inhibitorokkal.
Kémiai szempontból a roziglitazon-maleát (±) -5 - [[4- [2- (metil-2-piridil-amino) -etoxi] -fenil] -metil] -2,4-tiazolidindion, (Z) -2-buténdioát (1: 1) molekulatömege 473,52 (357,44 szabad bázis). A molekulának egyetlen királis központja van és racemátként van jelen. A gyors összekapcsolódás miatt az enantiomerek funkcionálisan megkülönböztethetetlenek. A roziglitazon-maleát szerkezeti képlete:
A molekulaképlet C18H19N3O3S-C4H4O4. A roziglitazon-maleát fehér vagy törtfehér szilárd anyag, olvadáspont-tartománya 122–123 ° C. A rosiglitazon-maleát pKa értéke 6,8 és 6,1. Könnyen oldódik etanolban és a pufferolt vizes oldat, amelynek pH-ja 2,3; az oldhatóság az élettani pH növekedésével csökken hatótávolság.
Minden ötszögletű filmtablettával ellátott TILTAB tabletta orális alkalmazásra 2 mg, 4 mg vagy 8 mg rosiglitazonnal ekvivalens roziglitazon-maleátot tartalmaz. Inaktív összetevők: Hypromellose 2910, laktóz-monohidrát, magnézium-sztearát, mikrokristályos cellulóz, polietilénglikol 3000, nátrium-keményítő-glikolát, titán-dioxid, triacetin és az alábbiak közül egy vagy több: Szintetikus vörös és sárga vas-oxidok és talkum.
felső
Klinikai farmakológia
A cselekvés mechanizmusa
A roziglitazon, a tiazolidindion antidiabetikumok osztályának tagja, javítja a glikémiás szabályozást az inzulinérzékenység javításával. A rosiglitazon rendkívül szelektív és hatékony agonista a peroxiszóma proliferátorral aktivált gamma gamma (PPAR PP³) számára. Emberekben a PPAR-receptorok megtalálhatók az inzulinhatás legfontosabb célszöveteiben, például a zsírszövetben, a vázizomban és a májban. A PPARγ nukleáris receptorok aktiválása szabályozza az inzulinra reagáló gének transzkripcióját, amelyek részt vesznek a glükóztermelés, -szállítás és -felhasználás kontrolljában. Ezen felül a PPARγ-re reagáló gének szintén részt vesznek a zsírsav-metabolizmus szabályozásában.
Az inzulinrezisztencia közös jellemzője a 2. típusú cukorbetegség patogenezisének. A rosiglitazon antidiabetikus hatását a 2. Típusú cukorbetegség állatmodelljeiben bebizonyították mely hiperglikémia és / vagy a csökkent glükóztolerancia a célzott inzulinrezisztencia következménye szövetekben. A roziglitazon csökkenti a vércukorszint-koncentrációt és csökkenti a hiperinsulinémiát ob / obes elhízott egerekben, db / db cukorbetegekben és fa / fa zsíros Zucker patkányokban.
Állatmodellekben kimutatták, hogy a rosiglitazon antidiabetikus aktivitását a máj, az izom és a zsírszövetek fokozott érzékenysége közvetíti az inzulin hatására. Állatmodellekben végzett farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a roziglitazon gátolja a máj glükoneogenezist. Az inzulin-szabályozott glükóz transzporter expressziója fokozódott a zsírszövetben. A roziglitazon nem váltotta ki a hypoglykaemiát a 2. típusú cukorbetegség és / vagy a csökkent glükóztolerancia állatmodelleiben.
Gyógyszerhatástani
A lipid rendellenességgel küzdő betegeket nem zárják ki az AVANDIA klinikai vizsgálataiból.
Az összes 26 hetes kontrollált vizsgálatban az ajánlott dózistartományban az AVANDIA monoterápiában az összes koleszterin, az LDL és a HDL emelkedésével, valamint a szabad zsírsavak csökkenésével járt együtt. Ezek a változások statisztikailag szignifikánsan különböztek a placebo vagy a gliburid kontrolloktól (7. táblázat).
Az LDL emelkedése elsősorban az AVANDIA-kezelés első 1-2 hónapjában fordult elő, az LDL szintje a vizsgálatok során az alapvonal fölé emelkedett. Ezzel szemben a HDL az idő múlásával tovább emelkedett. Ennek eredményeként az LDL / HDL arány 2 hónapos kezelés után tetőzött, majd az idő múlásával csökkenni látszik. A lipid-változások ideiglenes jellege miatt az 52 hetes gliburid-kontrollált vizsgálat a legmegfelelőbb a lipidekre gyakorolt hosszú távú hatások felméréséhez. A kiindulási helyzetben, a 26. héten és az 52. héten az átlagos LDL / HDL arányok 3,1, 3,2 és 3,0 voltak, az AVANDIA napi kétszer 4 mg-ja esetén. A gliburid megfelelő értékei 3.2, 3.1 és 2.9 voltak. Az AVANDIA és a gliburid között az 52. héten az alapértékhez viszonyított változás statisztikailag szignifikáns volt.
Az AVANDIA-val más hypoglykaemiás szerekkel kombinált kezelés után az LDL- és a HDL-változások mintázata általában hasonló volt az AVANDIA monoterápiában tapasztaltakhoz.
A trigliceridek változása az AVANDIA-terápia során változó volt, és általában statisztikailag nem különbözött a placebo- vagy a gliburid-kontrolltól.
7. táblázat Összegzés az átlagos lipid-változásokról a 26 hetes placebo-kontrollos és 52 hetes Glyburide-kontrollált monoterápiás vizsgálatokban
| Placebo-kontrollos tanulmányok 26. hét | Glyburide-vezérelt tanulmány 26. hét és 52. hét | ||||||
| Placebo | AVANDIA | Glyburide-titrálás | AVANDIA 8 mg | ||||
| Napi 4 mg * | 8 mg naponta * | 26. hét | Wk 52 | 26. hét | Wk 52 | ||
| Szabad zsírsavak | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| Alapvonal (átlag)% | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | +0.2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| LDL | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| Alapvonal (átlag)% | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | +4.8% | +14.1% | +18.6% | -0.9% | -0.5% | +11.9% | +12.1% |
| HDL | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
| Alapvonal (átlag)% | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | +8.0% | +11.4% | +14.2% | +4.3% | +8.7% | +14.0% | +18.5% |
| * Naponta egyszer és naponta kétszer az adagoló csoportokat kombináltuk. |
farmakokinetikája
A rosiglitazon maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a görbe alatti területe (AUC) dózisarányosan növekszik a terápiás dózistartományban (8. táblázat). Az eliminációs felezési idő 3-4 óra, és független az adagotól.
8. táblázat A rosiglitazon átlagos (SD) farmakokinetikai paraméterei egyszeri orális dózisok után (N = 32)
| Paraméter | 1 mg böjt | 2 mg böjt | 8 mg böjt | 8 mg Fed |
| AUC0-inf [Ng-óra / ml] |
358 (112) |
733 (184) |
2,971 (730) |
2,890 (795) |
| Cmax [Ng / ml] |
76 (13) |
156 (42) |
598 (117) |
432 (92) |
| Fél élet [Hr] |
3.16 (0.72) |
3.15 (0.39) |
3.37 (0.63) |
3.59 (0.70) |
| CL / F * [L / óra] |
3.03 (0.87) |
2.89 (0.71) |
2.85 (0.69) |
2.97 (0.81) |
| * CL / F = Orális clearance. |
Abszorpció
A rosiglitazon abszolút biohasznosulása 99%. A csúcskoncentráció a plazmában az adagolás után kb. 1 órával megfigyelhető. A roziglitazon étkezés közben történő bevétele nem változtatta meg az általános expozíciót (AUC), de a Cmax körülbelül 28% -kal csökkent, a Tmax pedig késett (1,75 óra). Ezek a változások valószínűleg nem lesznek klinikailag szignifikáns; ezért az AVANDIA beadható étellel vagy anélkül.
terjesztés
A populáció farmakokinetikai elemzése alapján a rosiglitazon orális eloszlási térfogata (Vss / F) átlagos (CV%) körülbelül 17,6 (30%) liter. A rosiglitazon megközelítőleg 99,8% -ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz.
Anyagcsere
A rosiglitazon nagymértékben metabolizálódik, és változatlan gyógyszer nem ürül a vizelettel. A metabolizmus fő útvonalai az N-demetilezés és a hidroxilálás voltak, amelyet szulfáttal és glükuronsavval történő konjugálás követett. Az összes keringő metabolit lényegesen kevésbé hatásos, mint a szülő, és ezért várhatóan nem járul hozzá a rosiglitazon inzulin-szenzibilizáló aktivitásához.
In vitro adatok azt mutatják, hogy a roziglitazonot túlnyomórészt a citokróm P450 (CYP) 2C8 izoenzim metabolizálja, és a CYP2C9 csak csekély módon járul hozzá.
Kiválasztás
A [14C] roziglitazon-maleát orális vagy intravénás beadását követően az adag kb. 64% -a és 23% -a ürül a vizelettel, vagy a széklettel. A [14C] -hoz kapcsolódó anyag plazma felezési ideje 103-158 óra.
A populáció farmakokinetikája 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél
Három nagy klinikai vizsgálatból származó populációs farmakokinetikai elemzések 642 férfit és 405 nőt tartalmaztak 2 - es típusú cukorbetegséggel (35 éves korban) (80-tól 80 évig) kimutatta, hogy a rosiglitazon farmakokinetikáját nem befolyásolja az életkor, faj, dohányzás vagy alkohol fogyasztás. Kimutatták, hogy mind az orális clearance (CL / F), mind az orális egyensúlyi állapotbeli eloszlási térfogat (Vss / F) növekszik a testtömeg növekedésével. Az ezekben az elemzésekben megfigyelt súlytartományon (50–150 kg) a becsült CL / F és Vss / F értékek tartománya <1,7-szeres és <2,3-szoros volt.
Ezenkívül kimutatták, hogy a rosiglitazon CL / F-et mind a súly, mind a nem befolyásolja, alacsonyabb (kb. 15%) a női betegekben.
Különleges populációk
Időskori
A populáció farmakokinetikai elemzésének eredményei (n = 716 <65 év; n = 331 - 65 év) azt mutatta, hogy az életkor nem befolyásolja szignifikánsan a rosiglitazon farmakokinetikáját.
nem
A populáció farmakokinetikai elemzésének eredményei azt mutatták, hogy a rosiglitazon átlagos orális clearance-e a nőstény betegek (n = 405) körülbelül 6% - kal alacsonyabbak voltak az azonos testtömegű férfi betegekhez képest (n = 642).
Monoterápiában és metforminnal kombinálva az AVANDIA javította a glikémiás ellenőrzést mind férfiak, mind nők esetében. A metformin kombinációs vizsgálatokban a hatékonyságot kimutatták, a nemi különbségek hiányában a glikémiás válaszban.
A monoterápiás vizsgálatokban nagyobb terápiás választ figyeltek meg nőkben; elhízottabb betegeknél azonban a nemek közötti különbségek kevésbé voltak nyilvánvalóak. Egy adott testtömeg-index (BMI) esetén a nők nagyobb zsírtartalmúak, mint a férfiak. Mivel a PPARγ molekuláris célpontja zsírszövetekben expresszálódik, ez a megkülönböztető tulajdonság legalább részben a nők AVANDIA-ra adott nagyobb válaszának tudható be. Mivel a terápiát individualizálni kell, nincs szükség az adag módosítására kizárólag a nem alapján.
Májkárosodás
A rosiglitazon nem-orális clearance-e szignifikánsan alacsonyabb volt közepesen súlyos vagy súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél (Child-Pugh B / C osztály) az egészséges alanyokhoz képest. Ennek eredményeként a nem kötött Cmax és AUC0-inf 2-szer, illetve 3-szor nőtt. Májbetegségben szenvedő betegekben a rosiglitazon eliminációs felezési ideje kb. 2 órával hosszabb volt, mint az egészséges alanyoknál.
Az AVANDIA-kezelést nem szabad megkezdeni, ha a beteg aktív klinikai bizonyítékkal rendelkezik májbetegség vagy megnövekedett szérum-transzamináz-szint (ALAT> 2,5x a normál felső határa) a kiindulási állapotban [lát FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK].
gyermekgyógyászati
A rosiglitazon farmakokinetikai paramétereit gyermekkori betegekben a populáció farmakokinetikai elemzésével állapították meg, kevés 96 gyermekgyógyászati betegek egyetlen gyermekklinikai vizsgálatban, 33 férfi és 63 nő között, 10 és 17 év közötti életkorban (súlyuk 35 és 35 év között) 178,3 kg). A rosiglitazon populációjának átlagos CL / F és V / F populációja 3,15 L / óra, illetve 13,5 L volt. Ezek a CL / F és V / F becslések összhangban álltak a korábbi felnőttkori populáció-elemzés tipikus paraméterbecsléseivel.
Vesekárosodás
Enyhe betegekben nincs klinikailag jelentős különbség a rosiglitazon farmakokinetikájában súlyos vesekárosodásban vagy hemodialízistől függő betegekben a normál vesebetegekhez képest funkció. Ezért az AVANDIA-kezelésben részesülő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Mivel veseelégtelenségben a metformin ellenjavallt, a metformin és az AVANDIA együttes adása ezeknek a betegeknek ellenjavallt.
Verseny
A kaukázusi, fekete és más etnikai származású személyeket tartalmazó populációs farmakokinetikai elemzés eredményei azt mutatják, hogy a fajnak nincs hatása a rosiglitazon farmakokinetikájára.
Kábítószer-gyógyszer kölcsönhatások
A citokróm P450 gátolja, indukálja vagy metabolizálja azokat a gyógyszereket
In vitro gyógyszer-metabolizmus-vizsgálatok azt sugallják, hogy a roziglitazon klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a fő P450 enzimeket. In vitro adatok azt mutatják, hogy a roziglitazonot túlnyomórészt a CYP2C8, kisebb mértékben a 2C9 metabolizálja. Kimutatták, hogy az AVANDIA (napi kétszer 4 mg) nincs klinikailag jelentős hatással a nifedipin és orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és noretindron), amelyek túlnyomórészt metabolizálódnak készítette: CYP3A4.
A gemfibrozil
A CYP2C8 gátlójának gemfibrozil (napi kétszer 600 mg) és a roziglitazon (egyszeri 4 mg) egyidejű alkalmazása naponta) 7 napig, a rosiglitazon AUC-je 127% -kal nőtt, összehasonlítva a rosiglitazon (napi egyszer 4 mg) adagolásával. egyedül. Tekintettel a roziglitazon dózisfüggő nemkívánatos eseményeire, a gemfibrozil bevezetésekor szükség lehet a roziglitazon dózisának csökkentésére. GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK].
rifampin
A Rifampin (napi egyszeri 600 mg) beadása, a CYP2C8 indukálója 6 napig, csökkenti a rosiglitazon AUC-értékét 66% -kal, csak a roziglitazon (8 mg) alkalmazásával összehasonlítva [lásd GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK].4
gliburidot
Az AVANDIA (napi kétszer 2 mg) és glicurid (7,75-10 mg / nap) együttes alkalmazása 7 napig nem változott a diabéteszes betegekben az egyensúlyi állapotban lévő 24 órás átlagos plazma glükózkoncentráció stabilizálódott a glüburidon terápia. Az AVANDIA ismételt adagolása (naponta egyszer 8 mg) egészséges felnőtt kaukázusi betegekben 8 napig a glyburide AUC és Cmax csökkenését körülbelül 30% -kal okozta. Japán betegekben a gliburid AUC és Cmax kissé emelkedett az AVANDIA egyidejű alkalmazása után.
glimepirid
A glimepirid egyszeri orális dózisai 14 egészséges felnőtt alanyban nem mutattak klinikailag szignifikáns hatást az AVANDIA egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára. A glimepirid AUC és C klinikailag szignifikáns csökkenése nincsmax egészséges felnőtt alanyokban 8 napig megfigyelték az AVANDIA ismételt adagolását (napi egyszeri 8 mg).
metformin
Az AVANDIA (napi kétszer 2 mg) és a metformin (napi kétszer 500 mg) egyidejű alkalmazása egészséges állapotban 4 napos önkénteseknek sem a metformin, sem az egyensúlyi állapot farmakokinetikájára nincs hatása roziglitazon.
Akarbózt
Az akarbóz (naponta háromszor 100 mg) 7 napon át történő együttes alkalmazása egészséges önkéntesekben nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az AVANDIA egyetlen orális adagjának farmakokinetikájára.
digoxin
Az AVANDIA (napi egyszeri 8 mg) 14 napon át történő ismételt adagolása egészséges önkéntesekben nem változtatta meg a digoxin (napi egyszeri 0,375 mg) egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját.
warfarin
Az AVANDIA ismételt adagolása nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a warfarin enantiomerek egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára.
etanol
Mérsékelt mennyiségű alkohol egyszeri beadása nem növelte az akut hypoglykaemia kockázatát az AVANDIA-val kezelt 2. típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél.
A ranitidin
A ranitidinnel történő előkezelés (napi kétszer 150 mg 4 napig) nem változtatta meg a roziglitazon egyszeri orális vagy intravénás dózisának farmakokinetikáját egészséges önkéntesekben.
Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az orális roziglitazon felszívódása nem változik olyan körülmények között, amelyeket a gastrointestinalis pH növekedése kísér.
felső
Nem klinikai toxikológia
Karcinogenezis, mutagenezis, termékenység romlása
Karcinogenezis:
2 éves karcinogenitási vizsgálatot végeztek Charles River CD-1 egerekben 0,4, 1,5 és 6 mg / kg / nap dózisban az étrend (a legmagasabb dózis, ami kb. tizenötszörösének az AUC-értéknek felel meg a maximális ajánlott napi adagonként dózis). A Sprague-Dawley patkányokat 2 évig orális adagolással adagoltuk 0,05, 0,3 és 2 mg / kg / nap dózisban (a legmagasabb dózis ekvivalens) a hím és nőstény patkányok humán napi AUC-értékének kb. 10-szeresére és 20-szorosára, illetőleg).
Az egerekben a rosiglitazon nem volt karcinogén. Napi 1,5 mg / kg dózisok esetén az egerek zsírtartalmának növekedése növekedett (kb. Kétszerese a humán AUC-nek a maximális ajánlott napi dózissal). Patkányokban szignifikánsan megnőtt a jóindulatú zsírszöveti daganatok (lipómák) előfordulása. napi 0,3 mg / kg dózisok mellett (a humán AUC kb. kétszerese a maximális ajánlott napi dózisnak). Ezeket a proliferációs változásokat mindkét fajnál a zsírszövet tartós farmakológiai túlstimulációja miatt kell figyelembe venni.
Mutagenitás:
A roziglitazon nem volt mutagén vagy klastogén az in vitro génmutáció baktériumvizsgálatában, az in vitro kromoszóma-aberrációs teszt humán limfocitákban, in vivo egér mikronukleusz-teszt és in vivo / in vitro patkány UDS próba. Az in vitro egér limfóma vizsgálatban kismértékben (körülbelül kétszeres) növekedett a mutáció metabolikus aktiváció jelenlétében.
A termékenység romlása:
A roziglitazonnak nem volt hatása a hím patkányok párosulására vagy termékenységére, ha napi 40 mg / ttkg-ot adtak be (ez a humán AUC maximális ajánlott napi dózisának kb. 116-szorosa). A rosiglitazon megváltoztatta a nőstény patkányok káros ciklikusságát (2 mg / kg / nap) és csökkent termékenységet (40 mg / kg / nap) az alacsonyabb a progeszteron és az ösztradiol plazmaszintje (a humán AUC maximális ajánlott napi dózisának körülbelül 20-szor és 200-szorosa az AUC-értéknél, illetőleg). Napi 0,2 mg / kg dózis mellett nem észleltek ilyen hatást (az ember maximális ajánlott napi dózisának kb. Háromszoros AUC-értéke). A 27 napos kortól egészen a nemi érettségig (napi 40 mg / kg-ig adagolt) fiatal patkányokon nem volt hatással a hím szaporodási teljesítményére, vagy nőkben az ösztrikus ciklikusság, a párzási teljesítmény vagy a terhesség gyakorisága szempontjából (kb. 68-szorosa a humán AUC-értéknek a maximális ajánlott napi napi szintnél) dózis). Majmokban roziglitazon (0,6 és 4,6 mg / kg / nap; a humán AUC maximális ajánlott napi dózisa körülbelül 3-szoros és 15-szerese az AUC-értéknek) csökkentette a follicularis fázis növekedését a szérum-ösztradiolban a luteinizáló hormon túlfeszültségének következményes csökkentésével, a luteális fázis alacsonyabb progeszteronszintjével és amenorrhoea. Ezeknek a hatásoknak a mechanizmusa úgy tűnik, hogy a petefészek szteroidogenezisét közvetlenül gátolja.
Állati toxikológia
Egerekben (3 mg / kg / nap), patkányokban (5 mg / kg / nap) és kutyákban (2 mg / kg / nap) a szív súlya megnőtt roziglitazonnal. kezelések (kb. ötször, 22-szer és kétszeres humán AUC-értékkel, a maximális ajánlott napi dózissal). A fiatalkori patkányokban a hatások megegyeztek a felnőtteknél észlelt hatásokkal. A morfometriás mérés azt mutatta, hogy hipertrófia volt a szív kamrai szövetekben, ami a plazma térfogatának megnövekedése eredményeként bekövetkezett megnövekedett szívmunkához vezethet.
felső
Klinikai vizsgálatok
monoterápia
Klinikai vizsgálatokban az AVANDIA-kezelés javította a glikémiás szabályozást, az FPG és a HbA1c mérésével, az inzulin és a C-peptid egyidejű csökkentésével. Az étkezés utáni glükóz és inzulin szintén csökkent. Ez összhangban áll az AVANDIA inzulin-szenzibilizáló hatásmechanizmusával.
A maximális ajánlott napi adag 8 mg. Az adagok széles skáláján végzett vizsgálatok azt sugallták, hogy a 12 mg-os napi teljes adaggal nem járnak további előnyök.
Rövid távú klinikai vizsgálatok: Összesen 2315 2. típusú cukorbetegségben szenvedő beteget kezeltek AVANDIA-val monoterápiában 6 kettős-vak vakcinában, korábban önmagában étrenddel vagy antidiabetikus gyógyszeres kezeléssel. két 26 hetes placebo-kontrollos vizsgálatot, egy 52 hetes gliburid-kontrollos vizsgálatot és 3 placebo-kontrollos dózistartományú, 8-12 hetes időtartamú vizsgálatot tartalmaztak. A korábbi antidiabetikus gyógyszereket visszavonták, és a betegek egy randomizálást megelőzően 2-4 hetes placebo beadási periódusba léptek.
Két 26 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat 2-es típusú cukorbetegségben (n = 1401) szenvedő, nem megfelelő glikémiás betegekkel a kontroll (az alap kiindulási FPG körülbelül 228 mg / dL [101–425 mg / dL] és a HbA1c átlagos kiindulási értéke 8,9% [5,2–16,2%]) volt végeztek. Az AVANDIA-kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az FPG-ben és a HbA1c-ben az alapvonalhoz viszonyítva és a placebohoz viszonyítva. E vizsgálatok egyikének adatait a 9. táblázat foglalja össze.
9. táblázat: Glikémiás paraméterek egy 26 hetes placebo-kontrollos vizsgálatban
| Placebo N = 173 |
AVANDIA | AVANDIA | |||
| 4 mg naponta egyszer N = 180 |
Napi kétszer 2 mg N = 186 |
8 mg naponta egyszer N = 181 |
Napi kétszer 4 mg N = 187 |
||
| FPG (mg / dL) | |||||
| Alapvonal (átlag) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 |
| Különbség a placebótól (kiigazított átlag) | - | -31* | -43* | -49* | -62* |
| A 30 mg / dL-es betegek% -a csökken az alapszinthez képest | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% |
| HbA1c (%) | |||||
| Alapvonal (átlag) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 0.8 | 0.0 | -0.1 | -0.3 | -0.7 |
| Különbség a placebótól (kiigazított átlag) | - | -0.8* | -0.9* | -1.1* | -1.5* |
| A 0,7% -kal csökkent betegek% -a csökkent a kiindulási értékhez képest | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% |
| * p <0,0001 a placebóhoz képest. |
Ugyanazon teljes napi adag alkalmazásával az AVANDIA általában hatékonyabb volt az FPG és a HbA1c csökkentésében, ha napi kétszer osztott adagokban adták be, mint a napi egyszeri adagoknál. A HbA1c esetében azonban a napi egyszeri 4 mg és a napi kétszer 2 mg adagok közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.
Hosszú távú klinikai vizsgálatok
A hatás hosszú távú fenntartását 52 hetes, kettős vak, gliburid-kontrollált vizsgálatban értékelték 2-es típusú cukorbetegekben. A betegeket randomizálták 52 hétig napi kétszer 2 mg AVANDIA (N = 195) vagy 4 mg AVANDIA (N = 189) vagy glicurid (N = 202) kezelésre. A glüburiddal kezelt betegek kezdeti adagját napi 2,5 mg vagy 5,0 mg-nak adták. Az adagot ezután napi 2,5 mg-os adagokkal titráltuk a következő 12 hét során, a maximális napi 15,0 mg-os adagra, a glikémiás szabályozás optimalizálása érdekében. Ezt követően a gliburid dózist állandó értéken tartottuk.
A gliburid meditált titrált dózisa 7,5 mg volt. Az összes kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a glikémiás kontrollban a kiindulási értékhez képest (4. és 5. ábra). Az 52. hét végén az FPG és HbA1c csökkenése-kiindulási értékhez képest -40,8 mg / dl és -0,53% volt, napi kétszer 4 mg AVANDIA alkalmazásával; -25,4 mg / dL és -0,27%, napi kétszer 2 mg AVANDIA alkalmazásával; és -30,0 mg / dL és -0,72% glicuriddal. A HbA1c esetében a napi kétszer 4 mg AVANDIA és a glicurid közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns az 52. héten. Az FPG kezdeti csökkenése a glicuriddal nagyobb, mint az AVANDIA esetében; ez a hatás azonban idővel kevésbé tartós volt.
A glikémiás kontroll javulását a 26. héten napi kétszer 4 mg AVANDIA-val a vizsgálat 52. hetében tartották fenn.
4. ábra Átlagos FPG az idő múlásával egy 52 hetes Glyburide-vezérelt vizsgálatban
5. ábra Átlagos HbA1c az idő múlásával egy 52 hetes Glyburide-kontrollált vizsgálatban
Hipoglikémiát jelentettek a glicuriddal kezelt betegek 12,1% -ánál, szemben az AVANDIA-val kezelt betegek 0,5% -ával (napi kétszer 2 mg) és 1,6% -kal (napi kétszer 4 mg). A glikémiás kontroll javulásait 1,75 kg és 2,95 kg átlagos súlygyarapodással társították napi kétszer 2 mg, illetve 4 mg AVANDIA-val kezelt betegek, szemben a 1,9 kg-os glicuriddal kezelt betegekkel betegek. Az AVANDIA-val kezelt betegekben C-peptid, inzulin, pro-inzulin és pro-inzulin hasított termékek voltak szignifikánsan csökkent dózis szerint rendezve, összehasonlítva a glicuriddal kezelt mennyiség növekedésével betegek.
A cukorbetegség kimenetelével előrehaladott vizsgálat (ADOPT) egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat (N = 4 351), amelyet 4-6 év alatt végeztek a biztonságosság és hatékonyság összehasonlítására. AVANDIA, metformin és glüburid monoterápiája azoknál a betegeknél, akiknek a közelmúltban diagnosztizált 2. típusú diabetes mellitus (â ¤ 3 év) nem kielégítően kontrollált az étrend és gyakorlat. A betegek átlagéletkora ebben a vizsgálatban 57 év volt, és a betegek többségének (83%) nem volt ismert kórtörténetében kardiovaszkuláris betegség. Az átlagos kiindulási FPG és HbA1c értéke 152 mg / dl, illetve 7,4% volt. A betegeket véletlenszerűen soroltuk be, hogy napi egyszeri 4 mg AVANDIA-t, napi egyszeri 2,5 mg glicuridot vagy napi egyszeri 500 mg metformint kapjanak, és az adagokat az optimális glikémiás kontrollhoz titrálva, legfeljebb napi kétszer 4 mg-ra AVANDIA-ra, 7,5 mg-ra napi kétszer glicuridra és 1000 mg-ra napi kétszer az metformin. Az elsődleges hatékonysági eredmény az volt, hogy legalább 6 hetes kezelés után 180 mg / dl FPG-t nyerjenek egymás után a vizsgálati gyógyszer tolerált adagja vagy a megfelelő szintű glikémiás kontroll eléréséhez szükséges idő, független döntés alapján bizottság.
Az elsődleges hatékonysági eredmény kumulatív gyakorisága 5 éves korban AVANDIA esetén 15%, metformin esetén 21% és 34% glicuriddal (kockázati arány 0,68 [95% CI 0,55, 0,85] a metforminhoz viszonyítva, HR 0,37 [95% CI 0,30, 0,45] szemben a gluturiddal).
Az ADOPT AVANDIA, metformin és glicurid adatait a szív- és érrendszeri és mellékhatásokról (ideértve a testtömegre és a csonttörésre gyakorolt hatásokat) a FIGYELMEZTETÉSEK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK és MELLÉKHATÁSOK, ill. Mint minden gyógyszer esetében, a hatékonysági eredményeket a biztonsági információkkal együtt is figyelembe kell venni az egyes betegek esetleges előnyének és kockázatának felmérése érdekében.
Metforminnal vagy szulfonilkarbamiddal kombinálva
Az AVANDIA metforminhoz vagy szulfonilkarbamidhoz történő hozzáadása a hiperglikémia szignifikáns csökkenését eredményezte, mindössze ezen szerekkel összehasonlítva. Ezek az eredmények megegyeznek a glikémiás szabályozás additív hatásával, ha az AVANDIA-t kombinációs terápiában alkalmazzák.
Metforminnal kombinálva
Összesen 670 2. típusú diabéteszes beteg vett részt két 26 hetes, randomizált, kettős vak, placebo / aktív kontrollált vizsgálatok, amelyek célja az AVANDIA hatékonyságának felmérése a metformin. Az AVANDIA-t naponta egyszer vagy napi kétszer alkalmazva adták hozzá azoknak a betegeknek a kezelésére, akiknek a metformin maximális adagja (napi 2,5 gramm) nem volt kielégítően szabályozott.
Egy vizsgálatban a betegek nem kielégítően kontrollálták a napi 2,5 gramm metformin kezelést (átlagos kiindulási FPG 216 mg / dL és az átlagos kiindulási érték) A HbA1c 8,8% -át véletlenszerűen választották ki, hogy naponta egyszer 4 mg AVANDIA-t, napi egyszer 8 mg AVANDIA-t vagy placebót kapjanak metformin. Az FPG és a HbA1c statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg a betegek kombinációjával kezelt betegekben metformin és 4 mg AVANDIA naponta egyszer és 8 mg AVANDIA naponta egyszer, szemben a betegekkel, akik továbbra is csak metforminnal kezeltek (10. táblázat).
10. táblázat Glikémiás paraméterek az AVANDIA Plus Metformin 26 hetes kombinációs vizsgálatában
| metformin N = 113 |
AVANDIA Napi egyszeri 4 mg + metformin N = 116 |
AVANDIA 8 mg naponta egyszer + metformin N = 110 |
|
| FPG (mg / dL) | |||
| Alapvonal (átlag) | 214 | 215 | 220 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 6 | -33 | -48 |
| Különbség a metforminhoz képest (korrigált átlag) | - | -40* | -53* |
| A 30 mg / dL-es betegek% -a csökken az alapszinthez képest | 20% | 45% | 61% |
| HbA1c (%) | |||
| Alapvonal (átlag) | 8.6 | 8.9 | 8.9 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 0.5 | -0.6 | -0.8 |
| Különbség a metforminhoz képest (korrigált átlag) | - | -1.0* | -1.2* |
| A 0,7% -kal csökkent betegek% -a csökkent a kiindulási értékhez képest | 11% | 45% | 52% |
| * p <0,0001 a metforminhoz képest. |
Egy második, 26 hetes vizsgálatban a 2. típusú cukorbetegségben nem szenvedő betegek kezelése nem volt megfelelő a napi 2,5 gramm metformin kezelésében, akiket randomizáltak napi kétszer 4 mg AVANDIA és A metformin (N = 105) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a glikémiás kontrollban, az átlagos FPG kezelési hatás -56 mg / dL, míg a HbA1c kezelési hatás -0,8% volt. önmagában a metformin. A metformin és az AVANDIA kombinációja alacsonyabb FPG és HbA1c szintet eredményezett, mint bármelyik szer önmagában.
Olyan betegek, akiknek a metformin maximális adagján (2,5 gramm / nap) nem volt megfelelő ellenőrzése, és akik az AVANDIA monoterápiára váltása kimutatta a glikémiás kontroll elvesztését, amit az FPG emelkedése tanúsít és HbA1c. Ebben a csoportban az LDL és a VLDL emelkedése is megfigyelhető volt.
Kombináció szulfonilkarbamiddal
Összesen 3457 2. típusú diabéteszes beteg vett részt tíz 24–26 hetes randomizált, kettős vak, placebo / aktív kontrollos vizsgálatban és egy 2 éves kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat idős betegekben, amelynek célja az AVANDIA hatékonyságának és biztonságosságának felmérése egy szulfonil-karbamid. Napi 2 mg, 4 mg vagy 8 mg AVANDIA-t adtak be, vagy napi egyszer (3 vizsgálat), vagy osztott adagokban naponta kétszer (7 vizsgálat) olyan betegek esetén, akiknek a szubmaximális vagy maximális dózisa nem volt megfelelő szulfonil-karbamid.
Ezekben a vizsgálatokban az AVANDIA napi 4 mg vagy 8 mg adagja (napi egyszeri vagy kétszer adagolva beadva) és a a szulfonilkarbamid szignifikánsan csökkentette az FPG-t és a HbA1c-t, összehasonlítva a placebóval és szulfonil-karbamiddal, vagy a szulfonil-karbamid. A 11. táblázat a 8 vizsgálat összesített adatait mutatja, amelyekben az AVANDIA-t a szulfonilkarbamidhoz adták a placebóval és szulfonilkarbamiddal összehasonlítva.
11. táblázat Glikémiás paraméterek az AVANDIA Plus Sulfonilkarbamid 24–26 hetes kombinációs tanulmányaiban
| Napi kétszer osztott adagolás (5 tanulmány) | szulfonil- N = 397 |
AVANDIA Napi kétszer 2 mg + szulfonilkarbamid N = 497 |
szulfonil- N = 248 |
AVANDIA Napi kétszer 4 mg + szulfonilkarbamid N = 346 |
| FPG (mg / dL) | ||||
| Alapvonal (átlag) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 11 | -29 | 8 | -43 |
| Különbség a szulfonilkarbamidhoz képest (korrigált átlag) | - | -42* | - | -53* |
| A 30 mg / dL-es betegek% -a csökken az alapszinthez képest | 17% | 49% | 15% | 61% |
| HbA1c (%) | ||||
| Alapvonal (átlag) | 9.4 | 9.5 | 9.3 | 9.6 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 0.2 | -1.0 | 0.0 | -1.6 |
| Különbség a szulfonilkarbamidhoz képest (korrigált átlag) | - | -1.1* | - | -1.4* |
| A 0,7% -kal csökkent betegek% -a csökkent a kiindulási értékhez képest | 21% | 60% | 23% | 75% |
| Napi egyszeri adagolás (3 tanulmány) | szulfonil- N = 172 |
AVANDIA 4 mg naponta egyszer + szulfonilkarbamid N = 172 |
szulfonil- N = 173 |
AVANDIA 8 mg naponta egyszer + szulfonilkarbamid N = 176 |
| FPG (mg / dL) | ||||
| Alapvonal (átlag) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 17 | -25 | 17 | -43 |
| Különbség a szulfonilkarbamidhoz képest (korrigált átlag) | - | -47* | - | -66* |
| A 30 mg / dL-es betegek% -a csökken az alapszinthez képest | 17% | 48% | 19% | 55% |
| HbA1c (%) | ||||
| Alapvonal (átlag) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 0.4 | -0.5 | 0.1 | -1.2 |
| Különbség a szulfonilkarbamidhoz képest (korrigált átlag) | - | -0.9* | - | -1.4* |
| A 0,7% -kal csökkent betegek% -a csökkent a kiindulási értékhez képest | 11% | 36% | 20% | 68% |
| * p <0,0001, csak a szulfonil-karbamiddal összehasonlítva. |
A 24–26 hetes tanulmányok egyikében olyan betegek szerepeltek, akiknél a glicurid maximális adagja nem volt kielégítően ellenőrzött, és napi 4 mg AVANDIA-ra váltották monoterápiában; ebben a csoportban kimutatták a glikémiás kontroll elvesztését, amint azt az FPG és a HbA1c emelkedése is bizonyítja.
Egy 2 éves kettős vak vizsgálatban az idősebb betegeket (59-89 éves korukban), akiknek a maximális szulfonilkarbamidja (napi kétszer 10 mg glipizid) volt, randomizálták AVANDIA hozzáadása (n = 115, szükség esetén 8 mg naponta egyszer 4 mg-ig) vagy a glipizid folyamatos titrálása (n = 110), legfeljebb 20 mg kétszer napi. Az átlagos kiindulási FPG és HbA1c értéke az AVANDIA plusz glipizide kar esetében 157 mg / dL, illetve 7,72% volt, a glipizid felfelé titráló csoportjának pedig 159 mg / dL és 7,65%. A glikémiás kontroll elvesztése (FPG â ‰ ¥ mg 180 mg / dL) az AVANDIA plusz glipiziddel kezelt betegek szignifikánsan alacsonyabb arányában (2%) fordult elő, mint a glipizid felfelé titráló karjában (28,7%). A kombinált kezelésben részesülő betegek kb. 78% -a fejezte be a 2 éves terápiát, míg csak 51% -uk a glipizid monoterápiát fejezte be. A kombinált terápia FPG-re és HbA1c-re gyakorolt hatása a betegekkel szembeni 2 éves vizsgálati időszakban tartós volt elérve az FPG esetében 132 mg / dL átlagot és a HbA1c esetében 6,98% átlagot, a glipizid változatlansága mellett kar.
Kombináció Sulfonylurea Plus Metformin-nal
Két 24–26 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az AVANDIA hatékonyságát és biztonságosságát felmérve, szulfonil-karbamiddal plusz metforminnal, AVANDIA 4 mg vagy 8 mg kombinációval kombinálva. naponta, osztott adagokban, napi kétszer adták be az olyan betegeknek, akik nem kielégítően kontrolláltak a szubmaximális (10 mg) és a maximális (20 mg) dózisban a gliburid és a maximális metformin dózisban (2 g / nap). Az FPG és a HbA1c statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg a szulfonilkarbamid-kombinációval kezelt betegekben plusz metformin és 4 mg AVANDIA, valamint 8 mg AVANDIA plusz a betegekkel szemben folytatott szulfonilurea plusz metformin kezelés, a táblázat szerint 12.
12. táblázat Glikémiás paraméterek az AVANDIA Plus Sulfonilkarbamid és a Metformin 26 hetes kombinációs vizsgálatában
| Szulfonilkarbamid + metformin N = 273 |
AVANDIA 2 mg kétszer naponta + szulfonilkarbamid + metformin N = 276 |
AVANDIA Napi kétszer 4 mg + szulfonilurea + metformin N = 277 |
|
| FPG (mg / dL) | |||
| Alapvonal (átlag) | 189 | 190 | 192 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 14 | -19 | -40 |
| Különbség a szulfonil-karbamidhoz és a metforminhoz képest (korrigált átlag) | - | -30* | -52* |
| A 30 mg / dL-es betegek% -a csökken az alapszinthez képest | 16% | 46% | 62% |
| HbA1c (%) | |||
| Alapvonal (átlag) | 8.7 | 8.6 | 8.7 |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 0.2 | -0.4 | -0.9 |
| Különbség a szulfonil-karbamidhoz és a metforminhoz képest (korrigált átlag) | - | -0.6* | -1.1* |
| A 0,7% -kal csökkent betegek% -a csökkent a kiindulási értékhez képest | 16% | 39% | 63% |
| * p <0,0001 a placebóhoz képest. |
felső
Irodalom
- Élelmiszer- és Gyógyszerügynökség tájékoztató dokumentum. Az endokrin metabolikus gyógyszerek, valamint a gyógyszerbiztonság és a kockázatkezelés tanácsadó bizottságainak közös ülése. 2007. július.
- DREAM Trial Investigators. A roziglitazon hatása a cukorbetegség gyakoriságára, csökkent glükóztoleranciával vagy éhomi éhgyomorra: randomizált kontroll gerely 2006;368:1096-1105.
- Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. A rosiglitazon szív- és érrendszeri kimeneteleit értékelték - időközi elemzés. NEJM 2007; 357: 1-11.
- Park JY, Kim KA, Kang MH, et al. A rifampin hatása a rosiglitazon farmakokinetikájára egészséges egyénekben. Clin Pharmacol Ther 2004, 75: 157-162.
felső
Hogyan szállítják / tárolják és kezelik
Mindegyik ötszögletű filmtablettával ellátott TILTAB tabletta az alábbiak szerint tartalmaz roziglitazonot maleátként: 2 mg-rózsaszín, egyik oldalán SB, másik oldalán 2; 4 mg narancssárga, egyik oldalán SB, másik oldalán 4 betűs felirattal; 8 mg vörös-barna, egyik oldalán SB, másik oldalán 8 jelzéssel.
- 2 mg 60-os palack: NDC 0029-3158-18
- 4 mg-os palack 30: NDC 0029-3159-13
- 4 mg 90-es palackok: NDC 0029-3159-00
- 8 mg-os palack 30: NDC 0029-3160-13
- 8 mg-os 90-es palackok: NDC 0029-3160-59
25 ° C-on tárolandó; kirándulások 15-30 ° C-ig (59-86 F). Kiadja szűk, fényálló tartályba.
utoljára frissítve: 02/2008
Avandia, rosiglitazon-maleát, betegtájékoztató (egyszerűen angolul)
Részletes információ a cukorbetegség jeleiről, tüneteiről, okairól, kezeléséről
Az ebben a monográfiában szereplő információknak nem célja az összes lehetséges felhasználás, utasítások, óvintézkedések, gyógyszerkölcsönhatások vagy káros hatások lefedése. Ez az információ általános, és nem célja speciális orvosi tanácsadás. Ha kérdése van a használt gyógyszerekkel kapcsolatban, vagy további információt szeretne, keresse fel orvosát, gyógyszerészét vagy ápolóját.
vissza a:Keresse meg a cukorbetegség kezelésére szolgáló összes gyógyszert
